滋养细胞肿瘤化疗

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1、滋养细胞肿瘤的化疗 烟台毓璜顶医院妇科 王文双,前言,妊娠滋养细胞肿瘤在我国比较多见 绝大多数发生在葡萄胎、流产和正常产后 因来源于胚胎的滋养细胞而得以命名 该肿瘤破坏性极强，原发于子宫，很早就可以通过血运转移到全身，成为一种全身性疾病 自发现一系列有效化疗药物之后，恶性滋养细胞肿瘤的治愈率可达80%90%,定义与分类,妊娠滋养细胞肿瘤（ gestational trophoblastic neoplasia, GTN ），胚胎的滋养细胞发生恶性变而形成的肿瘤 包括：侵蚀性葡萄胎，绒毛膜癌，中间型滋养细胞疾病（胎盘部位滋养细胞肿瘤等）。,滋养细胞肿瘤起源示意图,胚胎,水肿变性,葡萄胎,恶变,侵

2、蚀性葡萄胎,绒毛膜癌,恶变,足月分娩,流产,发育异常,滋养细胞肿瘤区别于其他肿瘤的特点,组织来源：属胚外层细胞 细胞成分：具有男性成分 免疫原性：具有较强的抗原性 临床表现：亲血管性强，病情进展快 病程较清楚：几乎均继发于妊娠之后 病理特点：细胞分裂相多，增殖周期短 产生激素：特异而敏感的肿瘤标记物hCG 对化疗极敏感：化疗是治疗的主要手段,随着以化疗为主的治疗手段不断发展，GTN的死亡率显著的下降，但仍有少数出现耐药 先天性耐药非常罕见，仅为10万分之一，主要为获得性耐药 获得性耐药发生的主要原因之一是GTN的诊断及治疗前评估不规范而导致治疗不规范 GTN的规范诊断及治疗前评估是规范治疗的前

3、提,GTN诊断标准,葡萄胎后滋养细胞肿瘤的诊断标准（FIGO 2000） 连续3周或3周以上（即在第1、7、14、21天）测HCG共4次，其值处于平台，可以诊断 每周测定一次HCG，至少2周或2周以上（即在1、7、14天），如HCG升高，可以诊断 当HCG水平在6个月或6个月后仍然升高则诊断 如果组织学诊断为绒毛膜癌则诊断,GTN诊断标准,非葡萄胎后滋养细胞肿瘤诊断标准： 目前国外文献无非葡萄胎后滋养细胞肿瘤诊断标准 国内诊断标准（绒癌） 流产、足月产、异位妊娠后4周以上，血-HCG水平持续在高水平，或曾经一度下降后又上升，已排除妊娠物残留或排除再次妊娠 组织学诊断 宋鸿钊，杨秀玉，向阳。滋养

4、细胞肿瘤的诊断和治疗（第二版）， 人民 卫生出版社，2004，90,GTN的临床分期及预后评分标准,宋鸿钊教授提出的滋养细胞肿瘤临床分期,期别 定义 I 病变局限于子宫 II 病变超出子宫但局限于生殖器官 IIa 转移至宫旁组织或附件 IIb 转移至阴道 III 病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移 IIIa 转移瘤直径小于3厘米或片状阴影 不超过 一侧肺之半 IIIb 肺转移灶超过上述范围 IV 病变转移至脑肝肠肾等其他器官,GTN的临床分期及预后评分标准,FIGO滋养细胞肿瘤分期及预后评分标准（2000）,分期 I 期 病变局限于子宫 II 期 病变超出子宫但局限于生殖器官（附件、 阴道、阔韧

5、带） III 期 病变转移至肺，伴或不伴有生殖道转移 IV 期 所有其他部位的转移 预后评分 记分 0 1 2 4 年龄（岁） 40 40 末次妊娠 葡萄胎 流产 足月产 妊娠终止至化疗开始的间隔（月） 4 4- 7 7- 13 13 治疗前的血清HCG（IU/L） 103 103- 104 104- 105 105 肿瘤最大直径（cm包括子宫） 3 3- 5 5 转移部位 肺 脾、肾 胃肠道 脑、肝 转移数目 1-4 5-8 8 既往化疗失败史 单药 双或多药 肺内大于3cm的肿瘤计数或肺内转移瘤计数以胸片所见计算,FIGO推荐诊断标准,为了分期和指定预后评分，先用罗马数字、对患者的诊断进行

6、分期，然后用阿拉伯数字表示所有实际危险因素的记分总数，用冒号将二者隔开，例如期：4分，期：9分。以6分为界将患者分为低危和高危组。如一患者为绒癌脑转移, 预后评分为16分, 则诊断时应标注为 绒癌期:16分。 该分期与评分系统更加客观的反映了GTN患者的实际情况, 在疾病诊断的同时更加简明地指出了患者除分期之外的病情轻重及预后危险因素。一些期别较早的患者可能存在较高的高危因素,而一些期别较晚的患者可能仍属于低危组。,GTN的治疗前评估,临床分期、预后评分：为治疗方案提供依据 了解一般情况和重要脏器功能：判断患者对拟定方案的耐受能力。 注意：1.规范治疗基于规范诊断 2.重视鉴别诊断 3.对可疑

7、患者要先想到常见病、多发病 4.在绒癌治疗前反复确认诊断 5.综合临床资料进行个体化鉴别诊断,滋养细胞肿瘤的化学治疗,化疗药物的作用机理 葡萄胎的预防性化疗 葡萄胎清宫次数 葡萄胎的高危因素 预防性化疗常用方案 侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,常用化疗药物的作用机理,烷化剂（Alkylating Agents) 是一类可与多种有机物（如核酸的羟基、磷酸根、蛋白 质的羟基、氨基等)相结合的化合物，它与烷基取代这些 基团的氢原子，使某些对细胞具有重要意义的生化物质 （如核酸)不能参与正常代谢反应。 如CTX、AT1258 等。,常用化疗药物的作用机理,抗代谢类（Antimetabolites)主要是生理

8、代谢物（如嘌呤、嘧啶、叶酸等)的结构类似物，其作用是通过干扰正常代谢物的功能，影响核酸合 成，作用机制是抑制与正常代谢物生物合成有关的酶类。 如叶酸代谢拮抗剂：MTX 嘌呤代谢拮抗剂：6MP 嘧啶代谢拮抗剂：5FU,二氢叶酸还原酶,叶酸,四氢叶酸,（）,MTX,5-Fu,体内,5-Fu脱氧核苷(Fudr),抑制,阻断,胸腺嘧啶核苷合成酶,脲嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷,影响DNA合成,常用化疗药物的作用机理,抗癌抗生素类(Anticancerous Antibiaties)因种类不同，可以作用与DNA-RNA-蛋白质合成过程的不同环节 如KSM、BLM等,植物碱类(Plant Alkaloi

9、ds)作用机制主要是破坏纺锤体的形成，干扰核分裂，如VCR,杂类(Miscellaneous)顺铂（DDP)，铂的金属络合物，能与DNA产生链间交联与链内交联，破坏DNA的模板信息复制，从而抑制DNA的合成，大剂量时也可抑制RNA及蛋白质的合成。,葡萄胎的清宫次数,过多的吸、刮宫，不但损伤大，出血多，易造成感染，对于以后的妊娠造成困难，而且可能造成防御机制的破坏，促成GTN的发生 既往认为葡萄胎清宫往往需要两次，主要是因为当时患者被诊断为葡萄胎时，大多已属中孕期,葡萄胎的清宫次数,目前随着B超和hCG的测定的发展，葡萄胎获得诊断的孕周已大为提前 故目前认为（协和医院做法）： 子宫体积12周，清

10、宫1次 子宫体积12周，清宫2次,葡萄胎的预防性化疗,大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分病例可发展为侵蚀性葡萄胎。 完全性葡萄胎恶变率约为20% 存在某些高危因素时，恶变率将明显增加，可达40%-56% 对葡萄胎患者是否进行预防性化疗仍有不同的观点，恶变高危因素的患者预防性化疗是必要的。 对有高危因素的患者进行预防性化疗，恶变率从47%降至14%(Kim DS,1986）,从39.8%降至11%( Berkowitz,1987) 预防性化疗方案的选择及疗程数。,葡萄胎的预防性化疗,预防性化疗不能改善低危患者的预后 葡萄胎恶变的高危因素 年龄：40岁 37% 50岁 56% 血HCG106IU

11、/L 子宫体积明显大于停经月份 黄素化囊肿（6cm） 病理以小葡萄为主，滋养细胞增生活跃 重复性葡萄胎 预防性化疗更适合于随诊有困难者,葡萄胎的预防性化疗,一定要规范治疗 获得最佳治疗效果 减少毒副反应 避免诱导耐药（故不能因为是预防性化疗，就可以随便减少药物用量，除无需巩固治疗以外，其他用法均同恶性滋养细胞肿瘤） 化疗开始时间：尽可能在清宫前3天开始,葡萄胎的预防性化疗,常用化疗方案 1.5-FU/FUDR 8-10天为一疗程，间隔12-14天 用法：5-Fu 28-30mg/kg BW/d 5%GS 500ml ivdrip 每天8-10小时，匀速滴入 注意： 5-FU日总量不能超过175

12、0mg，若患者体重较大，需用到1750mg，最多应用4天必须减量。,2MTX+CVF化疗 8天为一疗程，间隔14天,葡萄胎的预防性化疗,化疗期间用小苏打 1g Qid, 记尿量，测尿值 Bid 尿量要求在2500ml/ 以上,葡萄胎的预防性化疗,KSM （actinomycin-D） 5天为一疗程，间隔10-12天,注意：过低体重患者应用KSM 400ug qd,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,药物的选择 首选药物：5-Fu, KSM, MTX 其次：VP-16, CTX, AT1258(消瘤芥), VCR/VDS, DDP, Taxol 等。 不同病灶部位对化疗药物的选择： 1）5-FU对所有病灶

13、效果均好 2）KSM对各部位病灶也有显著效果，特别对肺转移效果明显 3）MTX适用于脑，脊髓转移或耐药者 4）AT1258, CTX对肺转移较好，与KSM合用能增加疗效 5）VCR无骨髓抑制作用，常与其他药物配合应用 6）DDP, Taxol多用于耐药患者,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,常用化疗方案 单药化疗（Single-agent chemotherapy） 5-氟脲嘧啶（5-FU） 甲氨喋呤 (MTX) 更生霉素（KSM） 联合化疗（Combination Chemotherapy） 以5-Fu为主的联合化疗方案，应作为首选的联合化 疗方案,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,化疗注意事项 （预防耐药

14、的发生仍是最为重要的环节） 化疗方案的选择：低危无转移者（多指侵葡）单药化疗即可，有远处转移及高危患者应采用联合化疗（绒癌相对更积极些，一般多采用联合化疗） 联合化疗原则： 每一药物单独应用时有效 所选择药物的抗癌机制应有不同， 作用环节应不一样 所选药物的毒副作用也应不完全一样 可采用不同途径给药的药物,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,化疗注意事项 2用药剂量： 多数药物均按体重或体表面积计算， 因此体重和身高必须测量准确。 化疗剂量不可随意更改， 剂量偏大易于增加毒副作用 偏小易发生肿瘤耐药,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,化疗注意事项 给药途径：静脉给药，动脉给药，口服给药，局部用药 子宫动脉插管化

15、疗 肝动脉插管化疗及栓塞治疗 支气管肺动脉插管灌注化疗 脊髓腔鞘内注射MTX化疗 膀胱内5-FU灌注化疗 子宫旁局部注射化疗 阴道转移瘤局部注射化疗 4.给药速度：不同药物其给药速度常常对疗效及毒性起决定作用,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,化疗注意事项 疗程天数：根据细胞增殖周期选择不同长短的化疗天数 疗程间隔：决定因素 一是病情需要，二是条件许可 疗效观察及评定：hCG测定，临床症状，影象学检查（血或尿中HCG含量有明显下降时需在用完一疗程后10天才出现，肺转移阴影吸收也需在停药后2周才明显） 8.换药的指标：评定一个药物、方案是否有效，至少要用药两个疗程，如连续2-3疗程仍未见明显疗效者，宜及时换药或改多药联合,单药化疗同预防性化疗 联合化疗,VCR/VDS+5-FU+KSM化疗,6-8天为一个疗程, 间隔18-21天,注意：有脑转移的患者用10%GS,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,2