降糖药物使用中应警惕地方

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1、使用降糖药时 需警惕的地方,主要内容,各类降糖药物特点 常见不良反应类型 肝和肾的问题 药物相互作用,糖尿病治疗药物发展,SGLT-2抑制剂,降糖药物种类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂 双胍类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 GLP-1类似物 DPP-4抑制剂胰岛素 动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物,对待不同的不良反应,头晕、腹泻,乏力、多汗,乳酸酸中毒,低血糖,胰岛素,全身不良反应： 低血糖 体重增加 水肿常见于面部、四肢，一段时间后常可自行消失 屈光不正表现为视物模糊、远视，血糖控制稳定后即可消失 过敏,胰岛素,局部不良反应： 皮下脂肪增生 发现后立即停止该部位注射 注射部位疼痛 放至室温

2、再使用 消毒后待酒精挥发后再注射 避免在体毛根部注射 更换新针头,磺脲类,一代已基本停用 二代：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等 三代：格列美脲,长效,中效,短效,短效普通片 长效控释片,磺脲类,低血糖 体重增加 消化道反应 肝功能损害，转肝酶升高、黄疸 骨髓抑制 过敏，与磺胺类药物存在交叉过敏,格列本脲最严重,格列奈类,低血糖 胃肠道反应 乏力 转氨酶升高,口服促泌剂-禁忌症,1型糖尿病 酮症酸中毒 严重肝肾功能不全,二甲双胍,主要是胃肠道反应 应从小剂量开始并逐渐增加剂量； 多出现在治疗的早期（绝大多数发生于前周） 非缓释制剂分次随餐服用 乳酸酸中毒 乳酸酸中毒概率非常低(30/1

3、00万)，由此致死的概率更低(15/100万例)。 掌握好禁忌证的前提下，长期应用不增加乳酸酸中毒风险 监测GFR 影响维生素B12的吸收，若下降建议补充维生素。,二甲双胍-禁忌症,中重度肾功能障碍 严重心、肺疾患 严重肝功能不全 严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等 急慢性代谢性酸中毒，包括酮症酸中毒 持续性腹泻，反复呕吐 其他：酗酒，维生素B12缺乏，造影时,二甲双胍-肝肾,二甲双胍主要以原形经肾小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身对肾功能没有影响，临床上一见到“蛋白尿”就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR60时无需减量、

4、45-60之间需减量、小于45时需停用。 二甲双胍不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少，一般建议血清转氨酶超过3倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。,-糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,通过抑制小肠上皮细胞上的-糖苷酶，抑制碳水化合物分解为葡萄糖,-糖苷酶抑制剂,胃肠道反应 应从小剂量开始 肝功能损害的报道，黄疸， 血液：贫血、血小板减少,-糖苷酶抑制剂-禁忌症,明显消化和吸收障碍的患者 由于肠胀气可能恶化的疾患（如疝气、肠梗阻、肠溃疡） 严重肾功能损害,TZD，噻唑烷二酮类,吡格列酮 罗格

5、列酮,TZD，噻唑烷二酮类,轻中度水肿 体重增加 联用时增加低血糖风险 增加骨折风险，尤其女性 严重心功能不全禁用 血液：血红蛋白、白细胞下降 上呼吸道感染,2007年FDA发布信息，警告含罗格列酮及吡格列酮的产品，可能增加女性骨折的风险。 2009年SFDA修订吡格列酮说明书，增加心血管风险、黄斑水肿、骨折风险 2010年FDA警告吡格列酮有引起的膀胱癌风险,罗格列酮命运曲折,噻唑烷二酮类的曲折命运,2015年12月16日FDA宣布取消针对含罗格列酮的风险评估及管控计划。,TZD-禁忌症,III级和IV级心衰患者 膀胱癌病史或不明原因血尿的患者禁用吡格列酮,DPP-4抑制剂,一般不良反应：腹

6、泻、恶心、头痛、过敏 不会影响体重,GLP-1类似物,胃肠道反应 头痛 轻度低血糖 食欲下降 上呼吸道感染 可疑：胰腺炎、甲状腺肿瘤,常见不良反应类型,体重增加 低血糖 过敏 胃肠道反应 肝功能 肾功能,体重增加,胰岛素 口服促泌剂 噻唑烷二酮类通过生活方式配合，控制体重,低血糖,胰岛素 口服促泌剂,联合使用？,低血糖,胰岛素类似物低血糖风险低于重组人胰岛素 短效更短，长效更平稳格列本脲低血糖风险大大高于其他口服促泌剂 尤其是对肾功能不全患者及老年人 与受体结合后不易脱离， 半衰期长， 代谢物有降糖活性；,GLP-1 受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/

7、ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1受体,胰岛素颗粒,葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594;

8、 MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,不建议再使用格列本脲，包括含此成分的中西药复方制剂 如消渴丸、二甲双胍格列本脲,过敏,磺脲类 胰岛素,与磺脲类可能交叉过敏的药物,尼美舒利、塞来昔布,呋塞米 氢氯噻嗪 吲达帕胺 布美他尼,胰岛素过敏,动物胰岛素 重组人胰岛素 胰岛素类似物,酒精过敏？ 鱼虾过敏？,胰岛素过敏的处理,对不需要长期依赖胰岛素的患者，可尝试口服药 对于局部过敏反应时，可尝试联用抗过敏药物继续使用胰岛素，观察是否可以耐受 更换胰岛素制剂 胰岛素脱敏治疗（通过点刺试验选择过敏反应最小的胰岛素制剂，从最小浓度逐渐递增观察是

9、否耐受） 胰岛素静脉泵入（浓度低，聚合作用减弱） 免疫抑制剂,胃肠道反应,二甲双胍 -糖苷酶抑制剂 GLP-1类似物,胃肠道-二甲双胍,恶心、腹部不适、腹泻 发生率1030% 多出现在治疗早期 措施： 小剂量起始，缓慢加量 餐中服用 更换剂型（肠溶片、缓释片）,胃肠道-糖苷酶抑制剂,主要症状：腹胀、稀便、肠鸣、排气增加（腹胀腹泻最常见） 主要在治疗起始阶段，30天左右会逐渐耐受 *阿卡波糖米格列醇（症状较轻）伏格列波糖（发生率较低） 措施： 调整剂量 更换品种,肝功能,磺脲类（停药） 非磺脲类促泌剂（罕见，轻度不需停药） -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类（不明确）,肾功能,没有！ 目前降糖药物没有

10、表示会对肾功能造成损害,肝肾功能不全时 应如何调整用药？,肾功能不全对血糖的影响,肾性贫血时，红细胞寿命缩短，HbA1c检测结果假性偏低 代谢性酸中毒时能导致HbA1c结果假性偏高因此建议对此类患者，检测糖化白蛋白更可靠,肾功能不全对血糖的影响,可能因某些尿毒症毒素的蓄积，干扰胰岛素作用造成胰岛素抵抗 肾功能严重受损时（GFR7%，随机血糖5mmol/L，依具体情况再定,根据肾功能调整剂量,Acta Diabetol (2013) 50:283291,*严重肾功能损伤或肾功能不全需进行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用剂量时应谨慎,肾功能不全时的用药选择,可参见2型糖尿病合并慢性肾脏病

11、患者口服降糖药用药原则中国专家共识 中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册_糖尿病分册_2015年版,中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册_糖尿病分册_2015年版,*eGFR (ml/min/1.73m2),肝功能不全对血糖的影响,肝微粒体内代谢酶减少、活性降低，药物的代谢减慢 肝脏的蛋白合成能力减弱，蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加 胆汁淤积的患者中，通过胆汁排泄的药物排泄速度减慢 肝糖原储备减少，对胰高血糖素的反应降低 对胰岛素的肝内灭火减少，血胰岛素含量增加,肝功能不全对血糖的影响,还可能因肝病造成肝脏对葡萄糖的储藏、转化、输出能力下降，不能及时调节血糖水平，造成血糖波动大,根据肝功能调整剂

12、量,各药物产品说明书,轻度肝功能不全 (A级：Child-Pugh评分5-6),肝功能损害程度（列汀类基于中国说明书，其他基于MIMS中国第16版或其他版本）,利格列汀,口服药物,注射药物,代表暂无临床研究证实或不明确,代表有临床研究证实或有明确临床数据证实,中度肝功能不全 (B级： Child-Pugh评:7-9),重度肝功能不全 (C级： Child-Pugh评分10-15),减量使用,谨慎使用,肝功能不全时的用药选择,严重肝功能不全禁用二甲双胍、磺脲类药物、葡萄糖苷酶抑制剂。 二甲双胍没有引起肝损害的证据。 服用口服促泌剂后，若出现转氨酶升高、黄疸，应及时停药。 服用葡萄糖苷酶抑制剂后，

13、若出现转氨酶升高，应考虑停药。,肝功能不全时的用药选择,那格列奈：对轻度至中度肝病患者不需调整药物剂量，严重肝病患者无研究应慎用。 瑞格列奈：肝功能损伤患者应慎用，重度肝功能异常患者禁用。 胰岛素增敏剂：没有会引起肝损害的明确证据；但如患者有活动性肝病的证据或水平超过正常上限2.5倍，则不推荐。,药物相互作用,药物相互作用,排泄：痛风药（丙磺舒、别嘌醇）可抑制磺脲类药物随尿液的排泄，增加低血糖发生率代谢：氟康唑、H2受体拮抗剂可延缓代谢，增加低血糖发生率处理办法：监测血糖，必要时调整剂量,案例,患者,女,59岁,因T2DM长期服用格列吡嗪控释片（10mg/d ),血糖控制尚可；发病 2d前,因

14、自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg/次,2 次/d,连服2d。 服用布洛芬第2天，患者自觉心慌、手抖、恶心、呕吐。查随机血糖3.5mmol/L。什么原因？,药物相互作用,蛋白结合率：水杨酸盐、贝特类降脂药，及磺脲类降糖药血浆蛋白结合率高（90%），合用时，合用时促使磺脲类药物游离浓度增加，增加低血糖风险处理方法：及时监测血糖，调整剂量；或可以考虑换用那格列奈,小结,合理的患者宣教，妥善处理胃肠道反应，增加使用二甲双胍、-糖苷酶抑制剂的依从性 使用胰岛素和促泌剂的患者，制定合理的降糖目标，加强用药教育和生活方式干预，避免低血糖 熟悉二甲双胍、 -糖苷酶抑制剂、TZD的禁忌症，最大程度帮患者选择药物 结合患者肝肾功能，选择合理的降糖药物,谢谢大家！,