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1、抗组胺药物在儿科的应用,过敏性疾病概况 组胺及抗组胺药概况 抗组胺药的临床应用,3,过敏性疾病发病现状,4,3.02%,2.32%,1.97%,1.54%,1.09%,1.01%,1990年,2000年,累计患病率,现患率,2010年,中国儿童哮喘协作组在陈育智教授打领导下近30年来每隔10对城市14岁以下儿童进行大样本的流行病学调查， 结果显示儿童哮喘患病率调查呈显著上升趋势,中国儿童哮喘患病率近20年逐步升高,全国儿科哮喘防治协作组. 第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志，2013，51（10）：729-735. 全国儿科哮喘防治协作组. 全国90万0-14儿童中支气管患病情况
2、调查J.中华结核和呼吸杂志,1993,(增刊):64-68. 全国儿科哮喘防治协作组. 中国城区儿童哮喘患病率调查J.中华儿科杂志,2003；123-127.,陈育智等；1990,2000,2010,第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志,2013,51（10）：729-735,亚太儿童哮喘控制状态的调查,Wong GW, Kwon N, Hong JG, et al. Pediatric asthma control in Asia: phase 2 of the Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific (AIRIAP 2) surv
3、ey. Allergy. 2013;68(4):524-530.,一项为期3个月针对988名哮喘患儿的调查显示：,Wong GWK,洪建国等 2013,Allergy,申昆玲等，2012,中国儿童哮喘的控制水平尚不理想,12,组胺（100年）：一个世纪的进展 抗组胺药物（70年）有着传奇的过去和充满希望的未来,抗组胺药物的发展历程,Dale，英国,J Allergy Clin Immunol,2011,1910年，英国的Dale发现一种能使平滑肌收缩的物质，即组胺(histamine)，并在随后的研究中明确了其生物学活性,抗组胺药物的发展历程,J Allergy Clin Immunol,20
4、11,1937年，意大利的Bouvet合成了第1个用于实验动物的抗组胺药物；Dale和Bouvet后来获得诺贝尔医学奖励,抗组胺药物的发展历程,J Allergy Clin Immunol,2011,1942年，法国的Halpern成功研制了可用于人体的苯苄乙二胺；1943年，美国的Rieveschl成功研制了可用于人体的苯海拉明,抗组胺药物的发展历程,J Allergy Clin Immunol,2011,组胺是广泛存在于动植物体内的一种生物胺，化学式是C5H9N3，是由组氨酸脱羧而形成的 组胺的合成过程主要发生在呼吸道、皮肤和胃肠道黏膜的肥大细胞、嗜碱性粒细胞中，通常与多聚硫化氢阴离子、肝
5、磷脂及一种阴离子蛋白结合而成一种无活性的复合物而储存在细胞中 当机体受到某种刺激诱发抗原抗体反应、引起肥大细胞膜的通透性发生改变时，释放出组胺,基本概念组胺,组织胺 (histamine) C5H9N3 分子量 111 histos =组织，结构中含有胺基 amine,组胺在变态反应中的病理生理作用 刺激神经末梢（鼻痒、喷嚏），增加血管通透性（流涕） 增加炎性细胞因子和黏附分子的分泌 增加变应原诱导的嗜酸性粒细胞的聚集 增加肥大细胞趋化,基本概念组胺,4种组胺受体：H1、H2、H3、H4受体均为G蛋白耦联受体家族成员,基本概念组胺受体,H1受体可在多种组织细胞中表达，包括气管平滑肌、血管内皮细
6、胞和感觉神经末梢，调节血管舒张和支气管收缩 H2受体主要分布在消化道和和感觉神经末梢，调节胃酸分泌 H3受体作为突触前自身受体主要在神经系统中表达，参与中枢和外周神经传递 H4受体主要选择性表达在造血起源的细胞中，特别是树突状细胞、肥大细胞、嗜酸细胞、单核细胞、嗜碱粒细胞和T细胞,基本概念组胺受体,除了H1受体外，组胺也能结合H2、H3和H4受体 组胺和H1受体结合能导致毛细血管扩张、通透性增加，局部水肿；使支气管和胃肠道平滑肌收缩导致相应的症状 组胺和H2受体结合，由cAMP介导产生腺体分泌（胃腺上皮），部分血管扩张和心率加快 H3受体参与组胺合成和释放的负反馈调节 H4受体参与肥大细胞和嗜
7、碱性粒细胞的趋化作用,基本概念组胺受体,抗组胺药物与受体结合的选择性高低不一致导致临床出现不同程度的副反应：最显著的是中枢抑制作用和抗胆碱能效应,基本概念组胺受体,根据药物对中枢神经系统的影响，可将抗组胺药物大致分为镇静作用显著的第一代和相对而言无镇静作用的第二代,抗组胺药物分类,传统抗组胺药或镇静类抗组胺药，于20世纪4080 年代广泛使用 多为亲脂性的小分子化合物 易透过血脑屏障作用于中枢H1-受体而产生明显的镇静作用 抗胆碱作用，产生视力模糊、口干和尿潴留等 23小时起效 其代表性药物有氯苯那敏（扑尔敏）、苯海拉明、羟嗪、异丙嗪、赛庚啶、酮替芬等,抗组胺药物第1代,非镇静类抗组胺药，20
8、世纪80年度之后广泛使用 由于其不易透过血脑屏障，嗜睡副作用较第1代明显减弱或消失 起效快：1小时以内起效 代表性药物：氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那丁、阿斯咪唑等,抗组胺药物第2代,此类药物多为第2代抗组胺药的活性代谢产物 主要体现为中枢镇静作用进一步减弱，服药量减少，但疗效是近似的 代表性药物：地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定等 这类药物的价格往往过于高昂，其药物经济学评价可能并不乐观,“新型抗组胺药”/改良第二代,Oral H1-antihistamines. H1-blockers or H1-antihistamines are medications that block
9、histamine at the H1-receptor level (neutral antagonists or inverse agonists;1538). Some also possess additional antiallergic properties(1539). Over the past 20 years, pharmacologic researchhas produced compounds with a minimal sedative effect and impairment: the so-called second-generation H1-antihi
10、stamines,as opposed to the first-generation H1-antihistamines(1539). The term third-generation should bereserved for an H1-antihistamine with novel properties (1540). No drug has met these properties to date.,上文摘自年ARIA第页倒数第行，由上可见，当前没有一种药物可以称为第代抗组胺药,第2代与新型抗组胺药的药理学特性总结,*地氯雷他定等新型抗组胺药对于12岁以下的儿童的安全性和有效性并
11、未得到验证,药物口服后血浆浓度峰值一般出现在12 h（起效时间），大多数药物的作用持续时间至少24 h，可每天1次给药，在常规剂量下使用不会发生耐药，停药后药效可持续14 d 第1、2代口服抗组胺药物均可快速缓解由于组胺释放而引起的鼻、眼症状（流涕、喷嚏、鼻痒、眼痒及流泪等），但对鼻塞的改善作用相对较小,抗组胺药物,西替利嗪：代表性的二代抗组胺药物： 1987年首次在比利时上市。挪威和德国39个研究中心比较3个西替利嗪剂量组（2.5、5、10 mg）治疗常年性AR的药效，综合各组都有效，10 mg组可使喷嚏、鼻塞、鼻痒等症状得到最大改善。,抗组胺药物：西替利嗪,西替利嗪对变应性鼻炎的治疗作用：
12、 快速缓解由于变应性鼻炎患者的鼻部症状（流涕、喷嚏、鼻痒及流泪等，其作用优于氯雷他定。,中国医学文摘，耳鼻咽喉科学. 2011,抗组胺药物：西替利嗪,西替利嗪对变应性鼻炎的治疗作用：显著减少变应性鼻炎患者鼻黏膜嗜酸性粒细胞聚集和ICAM-1的表达。,抗组胺药物：西替利嗪,西替利嗪对变应性鼻炎的治疗作用： 快速缓解由于变应性鼻炎患者的鼻部症状（流涕、喷嚏、鼻痒及流泪等，其作用优于氯雷他定。,中国医学文摘，耳鼻咽喉科学. 2012,抗组胺药物：西替利嗪,西替利嗪应用于年幼儿童： 用药数据来自一项长期的对照性研究（ETAC）。 结果显示：对花粉及尘螨过敏的1-2岁儿童，每天2次用药，0.25 mg/
13、kg/次，连续服用18个月后，儿童哮喘发病率显著降低（RR分别为0.5和0.6）。 不良反应的发生率与安慰剂组没有显著差异，两组间心电图也没有差异性变化。,抗组胺药物：西替利嗪,抗组胺药物：西替利嗪,抗组胺药物对凡是有肥大细胞或嗜碱性粒细胞脱颗粒、释放组胺参与的一切炎症反应均有一定作用（一）变态反应 主要是I型变态反应性疾病，如变态反应性机制引发的荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、过敏性休克、药疹等。在其他II,III,IV型变态反应中，临床上虽也常用此类药物，但疗效及确切机制不明,抗组胺药物的适应症,（二）非变态反应 1、假性变态反应，如由组胺释放剂引起的荨麻疹、血管性水肿、药疹等 2、非证明
14、系变态反应的物理性荨麻疹及其他非变态反应原因引起的荨麻疹 3、非变态反应性虫咬反应 4、用于各种瘙痒性疾病，确切机制及疗效不明，可能是由于其镇静或嗜睡作用，也可能是由于抗5-羟色胺等炎症介质的作用,抗组胺药物的适应症,湿疹 支气管哮喘 变应性鼻炎、结膜炎 过敏反应,抗组胺药物在儿科中的主要应用过敏性疾病,过敏性疾病治疗干预点,APC,Th2,B cell,Mast cell,Ec,Allergen-specificimmunotherapy,Anti-cytokinetherapies,Anti-IgEtherapies,IL-5,Allergen,Lymphocyte,IL-4 IL-13,
15、IgE,Pharmacotherapy,Mediator release (histamines, leukotrienes, IL-3, IL-4, IL-5),Allergen avoidence,大量多中心、随机双盲及安慰剂对照的临床研究证明第2代抗组胺药在治疗儿童常见过敏性疾病、缓解临床症状方面具有确切的效果 安全性优于第1代抗组胺药,抗组胺药物在儿科中的主要应用过敏性疾病,组胺与变应性鼻炎 是导致鼻痒的主要炎性介质 是导致喷嚏的主要炎性介质 是导致流涕的重要炎性介质 在鼻塞过程中发挥关键的作用,变应性鼻炎,总而言之，组胺是引起变应性鼻炎临床症状的核心介质！,用于治疗变应性鼻炎的抗组胺
16、药物，是对H1受体起灭活作用的反义激动剂，通过竞争性地与H1受体结合而阻断组胺的生物学效应途径，又称H1受体拮抗剂 H1受体拮抗剂主要用于控制鼻痒、喷嚏和流涕等速发相变应性症状，通常对鼻塞症状的疗效不佳,变应性鼻炎,除了竞争性结合H1受体，使平衡向非活性状态转换之外，抗组胺药物还能够 直接或间接地通过核因子-B下调抗原提呈、前炎性细胞因子和细胞黏附因子的表达及趋化性，抑制炎症反应 通过影响钙离子通道的活性而减少介质释放，但这种效应仅见于药物高浓度时,变应性鼻炎,用于治疗变应性鼻炎的抗组胺药物，能通过核因子-B下调抗原提呈、前炎性细胞因子和细胞黏附因子的表达及趋化性，抑制炎症反应,变应性鼻炎,口服第二代抗组胺药物2-4周 西替利嗪、氯雷他定、依巴斯丁、左西替利嗪、非索非那定能有效缓解不同年龄段过敏性鼻炎患儿鼻痒、打喷嚏和鼻溢症状，并改善患儿生活质量,变应性鼻炎,抗组胺药贯穿AR治疗的始终！,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组.变应性鼻炎诊断和治疗指南.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016,51（1）:6-24,
