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1、1,传出神经系统药理概论,2,内容提要,传出神经系统的递质和受体 传出神经系统的生理功能 传出神经系统药物基本作用及其分类,第一节 概述,传出神经分类,1. 按传统生理解剖学分类,4,第一节 概述,胆碱能神经： 1.全部自主神经的节前纤维 2.运动神经 3.副交感神经的节后纤维 4.少数交感神经节后纤维 （汗腺和骨骼肌血管舒张神经）去甲肾上腺素能神经：几乎全部交感神经节后纤维,（改自Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology, Ninth Edition, 2004）,5,第二节 传出神经系统的递质和受体,突触和神经冲动的传递1.传出神经突触的超微结构突
2、触：神经末梢与下级神经元 或神经末梢与效应器细胞之间的衔结处，包括突触前膜、突触后膜和它们之间的突触间隙。,突触后膜,突触间隙,受体,6,第二节 传出神经系统的递质和受体,突触和神经冲动的传递,2.递质释放,神经冲动的传递(胞裂外排)神经冲动到达神经末梢突触前膜去极化Ca2+内流囊泡膜与突触前膜融合递质释放入突触间隙,突触后膜,突触间隙,受体,Ca2+,7,第二节 传出神经系统的递质和受体,合成： 乙酰CoA(原料)胆碱胆碱乙酰化酶(胞浆)Ach 贮存：与ATP囊泡蛋白一起贮存于囊泡 释放：胞裂外排 消失： 主要方式：突触间隙胆碱酯酶水解 次要方式：再摄取,8,第二节 传出神经系统的递质和受体
3、,合成: 酪氨酸(原料) 酪氨酸羟化酶(限速酶) 多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 多巴胺羟化酶(囊泡) NA 贮存:与ATP嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡 释放:胞裂外排 消失: 再摄取:摄取1 神经系统(78-98%);摄取2 非神经系统(15-25%),9,第二节 传出神经系统的递质和受体,10,受体 分布 受体激动后效应 肾上腺素受体 受体1受体 皮肤、黏膜、内脏平滑肌 收缩瞳孔开大肌 扩瞳2受体 突触前膜 负反馈调节、抑制NA释放 受体1受体 心脏 心率，传导加快，收缩力增强2受体 支气管平滑肌 舒张冠状、骨骼肌血管 舒张肝脏 肝糖元分解增加，促糖异生3受体 脂肪组织 脂肪分解,第二节 传出神经系
4、统的递质和受体,四、肾上腺素受体,11,传出神经系统的生理功能,第二节 传出神经系统的递质和受体,12,第二节 传出神经系统的递质和受体,传出神经系统的生理功能小结去甲肾上腺素能神经兴奋: 机体运动、观察及应激 胆碱能神经兴奋: 机体对外界的反应下降，进行休整和积蓄能量 双重支配、优势效应、中枢/局部调节 交感优势：心血管 副交感优势：消化、泌尿、腺体,13,2. N胆碱受体：配体门控型受体其有4个亚基组成，每个N受体由两个亚基和亚基组成五聚体，中间形成通道，两个亚基上有ACh激动点。神经冲动ACh释放两个亚基离子通道开放终板电位 达阈值激活通道终板电位,第二节 传出神经系统的递质和受体,五、
5、受体功能及其分子机制,M胆碱受体： G-蛋白偶联受体一级结构 460-590个氨基酸M受体激动与G蛋白偶联磷脂酶C三磷酸肌醇(IP3),二酰基甘油(DAG) 效应,3. 肾上腺素受体 ：G-蛋白偶联受体1激活磷脂酶(C，D，A2) IP3,DAG2激活腺苷酸环化酶 cAMP激活腺苷酸环化酶 cAMP,14,第三节 基本作用及其分类,药物可能的作用环节?,15,第三节 基本作用及其分类,一、传出神经系统药物基本作用 （一）直接作用于受体 激动剂 拮抗剂（二）影响递质 1. 影响递质生物合成 2. 影响递质释放 3. 影响递质的转运和贮存 4. 影响递质的生物转化：胆碱酯酶抑制剂,16,第三节 基
6、本作用及其分类,传出神经系统药物的分类及代表药拟 似 药 拮 抗 药拟胆碱药 抗胆碱药胆碱受体激动药 胆碱受体阻断药 （阿托品）M,N受体激动药（卡巴胆碱） 1受体阻断药M受体激动药（毛果芸香碱） N 2受体阻断药 N受体激动药（烟碱）胆碱酯酶抑制药（新斯的明 ）,17,第三节 基本作用及其分类,拟似药 拮抗药拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 受体激动药（） 受体阻断药（拉贝洛尔） 受体激动药（） 受体阻断药（酚妥拉明） 受体激动药（） 1受体阻断药（哌唑嗪）1受体激动药（多巴酚丁胺) 受体阻断药（普萘洛尔）2 受体激动药（沙丁胺醇） 1 受体阻断药（阿替洛尔）,18,拟胆碱药物,19,作用机制:
7、胆碱受体激动药 直接作用拟胆碱药:激动胆碱受体 抗胆碱酯酶药 间接作用拟胆碱药:抑制胆碱酯酶活性,拟胆碱药物,20,胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。 M胆碱受体激动药 胆碱酯类 乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱 生物碱类 毛果芸香碱、毒蕈碱 N胆碱受体激动药N胆碱受体有NN和NM两种亚型。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。,内容提要,一、胆碱受体激动药,21,神经递质 不稳定酯键 不易透过血脑屏障季铵盐 选择性低 作用广泛 副作用多 只作工具药,乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)
8、,胆碱受体激动药,22,【药理作用】,M样作用: 胆碱能神经全部节后纤维兴奋减少消耗贮存资源 N 样作用N1受体：全部自主神经节兴奋N2 受体：骨骼肌兴奋产生收缩 中枢作用:无 (学习记忆| 镇静全麻),乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),胆碱受体激动药,23,M样作用（ M样症状）,1/ 瞳孔 缩小、睫状肌收缩（缩瞳、视力模糊） 2./ 腺体 泪腺、汗腺、唾液腺 （流泪、流涎、盗汗） 3/ 平滑肌 胃肠、膀胱、呼吸道平滑肌括约肌 （恶心呕吐、腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿） 4/ 心血管 心脏血管扩张（心率 、血压 ）,乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),胆碱
9、受体激动药,24,其他人工合成胆碱酯类 卡巴胆碱 仅用于青光眼（glaucoma）, 0.51.5%滴眼液。醋甲胆碱：适用于口腔粘膜干燥症,胆碱受体激动药,25,毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品),叔胺化合物，易吸收激动M胆碱受体 眼及腺体作用强 心血管系统作用弱,M胆碱受体激动药,26,毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品),缩瞳 调节痉挛 降低眼内压,1、对眼的作用,M胆碱受体激动药,27,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品),2. 对腺体作用：激动腺体M受体使分泌增加，对汗腺唾液腺影响最明显,28,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱 (pi
10、locarpine，匹鲁卡品),临床用途: 青光眼 (glaucoma) 首选药物 虹膜炎：防止炎症时虹膜与晶状体粘连 其他: M受体阻断药的解救不良反应 / 注意事项,29,液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收 兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体 作用广泛、复杂，故无临床实用价值,N胆碱受体激动药,烟碱 (nicotine, 尼古丁),（剧毒）,30,作用机制: 胆碱受体激动药 直接作用拟胆碱药:激动胆碱受体 抗胆碱酯酶药 间接作用拟胆碱药:抑制胆碱酯酶活性,拟胆碱药物,31,二、抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制 一般特性 常用易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 中
11、毒机制 中毒表现 中毒诊断及防治,32,抗胆碱酯酶药,乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE),33,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,34,易逆性抗AChE药 新斯的明 Neostigmine 毒扁豆碱 Physostigmine 他克林 Tacrine 多奈哌齐 Donepezil,难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类(organophosphate),抗胆碱酯酶药,35,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,药动学特点： 1. p.o生物利用度低2. 不易透过BBB3. 不易透过角膜,抗胆碱酯酶药,化构中含季铵基团,36,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,作用与机制 ACh
12、积聚 胆碱酯酶长时间受抑制 与骨骼肌运动终板上N2受体结合,抗胆碱酯酶药,37,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,临床应用 （1）重症肌无力 (myasthenia gravis) 自身免疫性神经肌肉传递功能障碍，发病率0.05%, N2受体抗体，终板N2受体数减少7090） 15min起效，维持24h。 过量引起“胆碱能危象” ：出现M样N样症状，肌无力加重。 疗效不佳时+免疫抑制药,抗胆碱酯酶药,38,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,临床应用 （2）术后腹气胀和尿潴留，促进排气和排尿。 （3） 对抗阿托品中毒的外周症状。 （4） 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救 不良反应： 使用治疗量，
13、副作用比较小 过量产生胃肠道反应，肌肉颤动等。 机械性肠梗阻、尿路阻塞和支气管哮喘患者禁用,抗胆碱酯酶药,39,毒扁豆碱 Physostigmine （依色林 Eserine）,局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同处：机制不同作用快、强、久，刺激性强,吸收作用 机制与新斯的明相似 与新斯的明不同处：P.O、注射易吸收（叔铵）易透过BBB(中枢作用)易透过角膜,抗胆碱酯酶药,40,抗胆碱酯酶药,可逆性抑制中枢胆碱酯酶，用于老年性痴呆 阿尔茨海默病（Alzheimers disease AD) 他克林 多奈哌齐 ,41,难逆性胆碱脂酶抑制药有机磷酸酯类中毒及解救一.有机磷酸酯类的中毒
14、：农用杀虫剂：E1059、敌百虫、敌敌畏、乐果 化学毒气：沙林、塔朋、索曼 有机溶剂： 增塑剂,抗胆碱酯酶药,42,“胆碱脂酶老化”,【有机磷酸酯类中毒机制】,与胆碱脂酶抑制药形成共价键结合，不易解离 胆碱脂酶抑制药失活 Ach大量积聚 M、N受体过度兴奋,抗胆碱酯酶药,43,【中毒症状】 急性中毒： 1. 轻度：M样症状 2. 中度：M+N样症状 3. 重度：MNCNS症状 先兴奋（兴奋、不安、谵妄、抽搐） 后抑制 ：呼吸中枢麻痹（死亡主因）慢性中毒： 血中AChE减少，神经衰弱综合征、多汗、腹胀等。,抗胆碱酯酶药,44,M受体阻断药阿托品（迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑制作用差） 胆碱酯酶复活药一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，主要药物有碘解磷定和氯解磷定,【中毒的防治】,抗胆碱酯酶药,45,【机理】1.复活AchE:氯解磷定 磷酰化AChE(无活性)磷酰化氯解磷定AChE2.结合游离的有机磷:有机磷氯解磷定 磷酰化氯解磷定,
