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1、,儿科学,PEDIATRICS,新生儿黄疸与溶血病,neonatal jaundice and Hemolytic Disease,临床病例,病史摘要,女，44小时，因皮肤黄染32小时就诊。患儿系G3P2，足月阴道产；于就诊前32小时出现颜面皮肤黄染，逐渐累及躯干、四肢；精神稍差，无尖叫、抽搐。母血型O型，其兄生后4天夭折。 体格检查： W 3250g，反应稍差，哭声可。全身皮肤黄染，累及颜面、躯干、四肢、手足心。巩膜黄染，颈无抵抗，心肺（）。腹软，肝右肋下1cm，剑突下1cm，质软，脾左肋下未及。四肢肌张力偏低，握持、拥抱反射减弱，觅食、吸吮反射顺引。 辅助检查：血常规提示，RBC 3.20
2、1012 /L，HGB 133g/L，网织红细胞21.6%；TB444.1mol/L，DB 35.6mol/L。,临床问题,1、新生儿黄疸分为生理性和病理性，新生儿为什么会出现生理性黄疸？ 2、该患儿属于生理性黄疸吗？为什么？ 3、导致病理性的可能原因有哪些？ 4、给予全面的可能诊断。如何确诊该病人？ 5、如何处理这类病人？ 6、可能的预后？,目录,正常胆红素代谢与新生儿胆红素代谢特点 新生儿黄疸分类 新生儿溶血病 新生儿黄疸的并发症 新生儿黄疸的诊断程序 新生儿黄疸的治疗与溶血病的预防,正常胆红素代谢特点,胆红素的来源； 胆红素在血循环中的运输； 肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄； 胆红素的
3、肠肝循环。,白蛋白,胆红素的来源,成人每日生成胆红素3.8mg/kg,新生儿每日生成胆红8.8mg/kg 原因 胎儿血氧分压红细胞数量;出生后血氧分压过多红细胞破坏 红细胞寿命 血红蛋白分解速度 旁路胆红素生成,联结的胆红素（UCB-白蛋白）不溶于水，不能透过细胞膜及血脑屏障，不能从肾小球滤过,新生儿联结的胆红素量少 原因 早产儿胎龄越小白蛋白含量越低联结胆红素的量越少 刚出生新生儿常有酸中毒，可减少胆红素与白蛋白联结,胆红素的运输,新生儿肝细胞处理胆红素能力差 原因 出生时肝细胞内Y蛋白含量极微 UDPGT含量,活性 出生时肝细胞将CB排泄到肠道的能力暂时 ，早产儿更明显,胆红素的摄取、结合
4、和排泄,CB水溶性、不能透过半透膜， 可通过肾小球滤过,肠道内CB被还原成尿胆原 80%90%粪便排出 10%20%结肠吸收肠肝循环肾脏排泄,新生儿肠肝循环特点 出生时肠腔内具有-葡萄糖醛酸苷酶，将CB转变成UCB 肠道内缺乏细菌 UCB产生和吸收 如胎粪排泄延迟，胆红素吸收,胆红素的肠肝循环,胆红素代谢简图,RBC破坏,未结合胆红素,UDPGT 结合胆红素,肠道 尿胆原 未结合胆红素,胆红素生成过多; 联结的胆红素量少; 肝细胞处理胆红素能力差; 新生儿肠肝循环特点导致未结合胆红素的产生和吸收增加。 饥饿、缺氧、脱水、酸中毒、头颅血肿或颅内出血时，更易出现黄疸或使原有黄疸加重。,新生儿胆红素
5、代谢特点,目录,正常胆红素代谢与新生儿胆红素代谢特点 新生儿黄疸分类 新生儿溶血病 新生儿黄疸的并发症 新生儿黄疸的诊断程序 新生儿黄疸的治疗与溶血病的预防,新生儿黄疸分类,（快）,病理性黄疸分类,胆红素生成过多 肝脏摄取和/或结合胆红素功能低下 胆汁排泄障碍 临床疾病产生常不是单一原因而是多种原因所致,胆红素生成过多,红细胞增多症 静脉血红细胞61012/L，血红蛋白220g/L，红细胞压积65% 母-胎或胎-胎间输血、脐带结扎延迟、先天性青紫型心脏病及IDM等 血管外溶血 较大的头颅血肿、皮下血肿、颅内出血、肺出血和其他部位出血 同族免疫性溶血 血型不合如ABO或Rh血型不合等,胆红素生成
6、过多,感染 以金黄色葡萄球菌、大肠杆菌引起的败血症多见肠肝循环增加 先天性肠道闭锁、先天性幽门肥厚、巨结肠、饥饿和喂养延迟等胎粪排泄延迟胆红素吸收 母乳性黄疸母乳喂养儿,黄疸于生后38天出现，13周达高峰，612周消退，停喂母乳35天，黄疸明显减轻或消退，可能与母乳中的-葡萄糖醛酸苷酶进入患儿肠内使肠道内UCB生成,胆红素生成过多,血红蛋白病 地中海贫血，血红蛋白F-Poole和血红蛋白Hasharon等; 血红蛋白肽链数量和质量缺陷而引起溶血 红细胞膜异常 G-6-PD、丙酮酸激酶、己糖激酶缺陷、遗传性球形 红细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性口 形红细胞增多症、婴儿固缩红细胞增多症
7、、维生素E 缺乏和低锌血症等红细胞膜异常红细胞破坏,肝脏摄取和/或结合胆红素功能低下,缺氧 窒息和心力衰竭等UDPGT活性受抑制 Crigler-Najjar综合征(先天性UDPGT缺乏) 型:常染色体隐性遗传，酶完全缺乏，酶诱导剂治疗无效，很难存活 型:常染色体显性遗传，酶活性低下，酶诱导剂治疗有效 Gilbert综合征(先天性非溶血性未结合胆红素增高症) 常染色体显性遗传 肝细胞摄取胆红素功能障碍 黄疸较轻，伴UDPGT活性降低时黄疸较重，酶诱导剂治疗有效,预后良好,肝脏摄取和/或结合胆红素功能低下,Lucey-Driscoll综合征(家族性暂时性新生儿黄疸) 妊娠后期孕妇血清中存在一种孕
8、激素，抑制UDPGT 活性有家族史，新生儿早期黄疸重，23周自然消退; 药物 磺胺、水杨酸盐、VitK3 、消炎痛、西地兰等某些药 物，与胆红素竞争Y、Z蛋白的结合位点; 其他 先天性甲状腺功能低下、脑垂体功能低下和先天愚型等常伴有血胆红素升高或黄疸消退延迟;,胆汁排泄障碍,新生儿肝炎 多由病毒引起的宫内感染; 乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒及EB病毒等常见; 先天性代谢缺陷病 1-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳糖血症、果糖不耐受症、酪氨酸血症、糖原累积病型及脂质累积病（尼曼匹克病、戈谢病）等有肝细胞损害; Dubin-Johnson综合征(先天性非溶血性结合胆红素增高症)
9、 肝细胞分泌和排泄结合胆红素障碍所致;,胆汁排泄障碍,胆管阻塞 先天性胆道闭锁和先天性胆总管囊肿肝内或肝外胆管 阻塞结合胆红素排泄障碍,是新生儿期阻塞性黄疸的常 见原因; 胆汁粘稠综合征胆汁淤积在小胆管中结合胆红素排 泄障碍，见于严重的新生儿溶血病; 肝和胆道的肿瘤压迫胆管造成阻塞; 肝细胞排泄结合胆红素障碍或胆管受阻，可致高结合胆红素血症，如同时有肝细胞功能受损，也可伴有未结合胆红素增高,目录,正常胆红素代谢与新生儿胆红素代谢特点 新生儿黄疸分类 新生儿溶血病 新生儿黄疸的并发症 新生儿黄疸的诊断程序 新生儿黄疸的治疗与溶血病的预防,新生儿溶血病,概述 病因和发病机制 病理生理与临床表现 实
10、验室检查 产前诊断 生后诊断,有报道:HDN均伴有程度不一的高未结合胆红素血症和贫血 。,新生儿溶血病(hemolytic disease of newborn HDN）,系指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血;已发现的人类26个血型系统中，以ABO血型不合最常见，Rh血型不合较少见;,胎儿从父亲遗传而来的红细胞抗原恰为母亲所缺少,胎儿红细胞通过胎盘进入母体血循环中刺激母体产生相应的血型抗体（IgG）。此抗体又可通过胎盘进入胎儿血循环中导致其体内特异性抗原抗体反应，使致敏的红细胞在单核-吞噬细胞系统内破坏而溶血。,ABO溶血病的病因和发病机制,ABO血型的遗传 有A基因者称A型，有B基因者称B
11、型，同时有A、B二 个基因者称AB型，有H基因而无A、B基因为O型 假如母“O”型，父“A”型（纯合子或杂合子）,ABO血型抗体正常情况下，红细胞上缺乏A或B抗原时，血浆中存在相应的抗体（即抗A抗体或抗B抗体）为天然抗体，以IgM为主，实质是由于机体与广泛存在的类ABO物质接触产生。如果由于输血、怀孕、类ABO物质接触的刺激使抗体浓度增加，这种免疫抗A或抗B抗体多半为IgG，特别是O型母亲。,ABO血型与抗体,ABO溶血病可发生在怀孕第一胎O型母亲在第一次妊娠前，已接受过自然界A或B血型物质的刺激，血中抗A或抗B (IgG)效价较高。怀孕第一胎时抗体即可进入胎儿血循环引起溶血。但是ABO血型不
12、合中约1/5发病。血浆及组织中存在的A和B血型物质，部分中和来自母体的抗体。胎儿红细胞A或B抗原位点少，抗原性弱，反应能力差。,Rh溶血病的病因和发病机制,Rh基因 编码Rh抗原的两个基因是RHD和RHCE; Rh基因系统的等位基因中最重要的是D、E、C、c、e五种，不存在d基因; RHD基因编码D抗原，RHCE基因的编码产物为C/c和E/e，C和E一起遗传，排列为DCE； 无d抗原;d表示D阴性表现型; RHD和RHCE基因编码的单倍型中最常见的有8种形 式：Dce、dce，DCe、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE。,Rh溶血病 红细胞缺乏D抗原称为Rh阴性，具有D抗原称为Rh阳 性，
13、中国人绝大多数为Rh阳性。 母亲Rh阴性(无D抗原)，若胎儿Rh阳性可发生Rh溶血 病。 母亲Rh阳性(有D抗原)，但缺乏Rh系统其他抗原如E 等，若胎儿有该抗原也可发生Rh溶血病。 RhD溶血病最常见 其抗原性强弱依次为DECce。 RhD溶血病最常见，其次为RhE，Rhe溶血病罕见。,Rh溶血病一般不发生在第一胎 由于自然界无Rh血型物质,初发免疫反应,次发免疫反应,第一胎不溶血,第二胎溶血,Rh溶血病发生在第一胎的情况 Rh阴性母亲既往输过Rh阳性血。 Rh阴性母亲既往有流产或人工流产史。 极少数可能是由于Rh阴性孕妇的母亲为Rh阳性，其 母怀孕时已使孕妇致敏，故第一胎发病（外祖母学 说
14、）。 RhD血型不合者约1/20发病 母亲对胎儿红细胞Rh抗原的敏感性不同。,病理生理, Rh溶血, ABO溶血,胎儿红细胞溶血重,心力衰竭,髓外造血,肝脾肿大,胎儿全身水肿,低蛋白血症,胎儿重度贫血,胎儿血中胆红素,新生儿黄疸,母亲肝脏,胎盘,娩出时黄疸不明显,新生儿处理胆红素,血清UCB过高,胆红素脑病,血脑屏障,胎儿红细胞溶血轻,临床表现,实验室检查,血型检查 母子ABO和Rh血型 溶血检查 溶血时红细胞和血红蛋白减少，早期新生儿毛细血管血血红蛋白6%）; 血涂片有核红细胞增多（10/100个白细胞）; 血清总胆红素和未结合胆红素明显增加。 致敏红细胞和血型抗体测定,致敏红细胞和血型抗体
15、测定,产前诊断,既往所生新生儿有重度黄疸和贫血或有死胎史 孕妇及其丈夫均应进行ABO和Rh血型检查。 Rh血型不合者 孕妇在妊娠16周时应检测血中Rh血型抗体，以后每24 周检测一次，当抗体效价逐渐升高，提示可能发生Rh溶 血病。 28周后监测羊水中胆红素浓度，了解是否发病及其程度。 B超 胎儿水肿,生后诊断,母子血型不合 新生儿早期出现黄疸 血清特异性免疫抗体的检查是生后诊断的主要依据 Rh溶血病：改良Coombs（+） ABO溶血病：改良Coombs（+）改良Coombs（-）需做抗体释放试验（+）,鉴别诊断,先天性肾病 有全身水肿、低蛋白血症和蛋白尿; 无病理性黄疸和肝脾大; 新生儿贫血
16、 双胞胎的胎-胎间输血，或胎-母间输血可引起; 无重度黄疸、血型不合及溶血三项试验阳性; 生理性黄疸 ABO溶血病可仅表现为黄疸，易混淆; 血型不合及溶血三项试验可资鉴别;,目录,正常胆红素代谢与新生儿胆红素代谢特点 新生儿黄疸分类 新生儿溶血病 新生儿黄疸的并发症 新生儿黄疸的诊断程序 新生儿黄疸的治疗与溶血病的预防,新生儿溶血病最严重的并发症 早产儿更易发生 多于生后47天出现症状,胆红素脑病,病理表现,整个中枢神经系统均有胆红素浸润，脑基底核等处最明显 UCB对脑细胞的毒性作用，以对生理上最活跃的神经细胞影响最大 镜下病理变化以神经元细胞线粒体肿胀和苍白明显 UCB影响细胞线粒体的氧化作用，使能量产生受抑,.,发生机理,游离胆红素梯度 UCB浓度过高、白蛋白含量过低、存在白蛋白联结点的 竞争物等均使血游离胆红素增高，致核黄疸; 血-脑屏障的功能状态 UCB为脂溶性;与白蛋白联结后，分子量大，不能通过 血-脑屏障，受缺氧、感染、低血糖及酸中毒等因素影 响“屏障开放”时， UCB（与白蛋白联结的也可）进入脑组织。 新生儿血-脑屏障未成熟，尤其早产儿、生后头几天。 胆红素的细胞毒性：基底神经节、海马、下丘脑神经核和小脑神经元坏死。 神经元的易感性：尸体解剖可见相应的神经核黄染，故又称为核黄疸(Kernicterus),
