实验二-贝诺酯的合成-20110601

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1、实验二实验二 贝诺酯的合成贝诺酯的合成 一、实验目的一、实验目的 1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、了解 Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成 2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH3 SOCl2 N COCl OCOCH3 SO2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与 2-乙酰氧 基苯甲酰氯进行 Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯

2、 甲酸-4-乙酰氨基苯酯） 。 OH NHCOCH3 NaOH ONa NHCOCH3 COCl OCOCH3 NHCOCH3 ONa NHCOCH3 COO OCOCH3 NHCOCH3 三、实验材料与设备三、实验材料与设备 表 1 玻璃仪器及规格 名称规格数量 注射器5ml1 冰水浴缸-1 三颈瓶250ml1 三颈瓶100ml1 球形冷凝器-1 干燥管-1 圆底烧瓶100ml1 恒压滴液漏斗25ml1 量筒100ml1 量筒50ml1 烧杯250ml2 烧杯50ml若干 抽滤瓶-1 漏斗-1 滴管1ml2 表 2 设备型号及规格 设备名称型号厂家 旋转蒸发仪R-1001N郑州长城科工贸有限

3、公司 电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A上海精宏实验设备有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S郑州长城科工贸有限公司 磁力搅拌器85-1A郑州长城科工贸有限公司 电子天平e=10d塞多丽斯科学仪器有限公司 循环水真空泵SHB-郑州长城科工贸有限公司 显微熔点仪SGW X-4上海精密科学仪器有限公司 表 3 试剂及规格 1、实验材料：阿司匹林、二氯亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、氢氧化钠、乙 醇、 活性炭 2、实验设备：85-1A 磁力搅拌器、DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器、 250mL 三颈瓶、球形冷凝器、100ml 圆底烧瓶、25ml 恒压滴液漏斗、滴管、 导气管（硅胶管）

4、 、抽滤瓶、布氏漏斗、锥形瓶、转子、循环水真空泵、干 燥箱、熔点仪、250ml 烧杯、5ml 注射器、水槽（所有的玻璃仪器使用前必 须干燥） 四、实验装置图四、实验装置图 名称厂家规格用量 丙酮上海成海化学工业有限 公司 分析纯 AR6ml 吡啶上海兴达化工试剂厂分析纯 AR1ml 左右 二甲基硅油天津市大茂化学试剂厂分析纯 AR1000ml 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限 司出品 分析纯适量 氢氧化钠中国上海试剂总厂分析纯 AR适量 扑热息痛中国医药上海化学试剂 公司 化学纯4.5g 图 1 2-乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图（带有干燥管） 五、五、实验操作步骤实验操作步骤 1.将与反应过程有关的

5、仪器干燥。用 20gNaOH 和 300ml 水配制成 NaOH 溶液，作 为尾气吸收装置。准备干燥管，在干燥管内加入 CaCl2和棉花，搭好装置，准 备冰水浴。称取阿司匹林 4.5 克（MW180.16，25mmol）置于三颈瓶中，戴好 手套，在 05冰水浴下用注射器缓慢滴加干燥的二氯亚砜 6ml（约 54mmol） ， 滴管滴加吡啶两滴，加入转子后进行磁力搅拌 510min。 （通风橱内进行） 2、迅速在三颈瓶上装冷凝回流装置，冷凝器上口接氯化钙干燥管及气体吸收装 置；以二甲基硅油为介质油浴加热，开始计时，以 5为一升温阶段逐渐缓慢 升温，每隔 15min 调一次温，至 70后，温度维持不

6、变，继续计时，直至反应 持续 2 小时结束。 3、反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压，减压蒸出过量的氯化亚砜，得乙 酰水杨酰氯。加入无水丙酮 6mL( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)， 混匀密封备用。 4、称取扑热息痛 4.5g(MW15.16,29.7mmol )于三颈瓶中加水 25ml，冰水冷却至 10左右，搅拌下滴加 6ml 20%NaOH 直到晶体溶解。 5、在 812之间，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加乙酰水杨酰氯丙酮 溶液，约 1min 10 滴的速率滴加约 40 分钟；滴加完毕，缓慢加 35% NaOH 至 PH 为 10。 图 2 贝诺酯反应装置 6、开始室温继续

7、搅拌反应 1.5h 后，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。 7、将粗品置于 250ml 圆底烧瓶，加入 95%乙醇溶解 （粗品：95 乙醇=1：8，约 100ml 乙醇） ，水浴上加热 （70左右） 。 8、稍冷后向圆底烧瓶中加适量活性炭脱色（活性炭的 用量视粗品颜色而定） ，然后置于旋转蒸发器上蒸除部 分的乙醇，同时脱色。 9、除去活性炭后，将圆底烧瓶加热回流约 20min，趁 热抽滤（注意布氏漏斗和滤瓶均要预热防止结晶） ，滤 液放冷析晶，抽滤，以少量乙醇洗涤两次，后干燥， 计算得率，测熔点。母液可用来进一步回收。 图 3 室温搅拌反应装置 六、实验注意事项 （1） 酰氯化反应采用油浴，要

8、注意锅内不能溅入水，油水混合过热会发生危 险；油锅要缓慢升温，否则二氯亚砜易分解。 （2） 减压蒸馏装置采用活化水（外循环水）进行，这是为了将氯化亚砜有效 地排出去，防止使用静止水时氯化亚砜浓度过于集中而对人造成伤害。 （3） 酰氯化反应时有 SO2和 HCl 生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完 全进入 NaOH 溶液中，防止倒吸。 （4） 扑热息痛碱化时要维持低温，防止苯环上的氨基氧化。 （5） 二氯亚砜有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴 好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。向阿司匹林中滴 加二氯亚砜要带手套，采用注射器插入胶塞滴入。 （5）减压去除氯化亚砜

9、的时候，注意防止水泵压力变化引起水倒吸。 （6）若发现水吸进闪蒸瓶，应立即将闪蒸瓶取下，放入水槽用大量水冲稀。 （7）干燥管内的棉花不宜塞太多，防止气体通不过去进入尾气吸收装置。 七、实验记录及现象解释七、实验记录及现象解释 实验现象备注（现象解释及注意事项） 在三颈瓶中加入药品，其中二氯亚砜 要用注射器注入，然后滴入吡啶混合 本次实验取用的阿司匹林为自制的，由于在干燥过 程中阿司匹林受到了一些污染，故粉末略带黄色， 后，药品沉于底部。冰水浴中搅拌后 瓶壁沾有黄色物质。 搅拌过程中，药品未开始反应，从而瓶壁上会沾上 黄色药品。 二氯亚砜是极易挥发的物质，故为减少药品的损失， 采用注射的方法，采

10、用玻璃注射器而不采用塑料注 射器的原因是二氯亚砜会和塑料发生反应。 由于针头不易插入橡胶塞，故采用旁侧拿开磨口砂 加入的方式 转为油浴装置，注入回流过程中连接 干燥管的橡皮管逐渐变黑。2h 后，得 到黄色溶液 将三颈瓶由水浴转为油浴时，不能为求快而忽略了 安全，应先将瓶底擦干。 橡皮管变黑是因为二氯亚砜分解生成的 SO2 对橡 皮管产生了腐蚀性作用。 酰氯化反应使体系变为了溶液体系。 减压蒸馏后颜色变深（金黄色） ，体 积变化不大，得到的乙酰水杨酰氯加 无水丙酮混匀密封备用。 SO2 被体系内的吡啶和尾气吸收装置吸收，而 HCl 基本已经被体系内的尾气吸收装置吸收。减压浓缩 去除了部分的二氯亚

11、砜从而使浓度变大。加入丙酮 溶液是为了防止乙酰水杨酰氯发生水解 称取扑热息痛 4.5g，冰水冷却至 10， 在不停搅拌下滴加 NaOH 溶液 6ml， 晶体逐渐溶解，最终 PH 调至 13-14 将温度冷却至 10，是因为扑热息痛碱化时要维 持低温，防止在调 PH 过程中，空气进入三颈瓶内 而将苯环上的氨基氧化。 在 8-12时强烈搅拌下，用恒压滴液 漏斗慢慢加入乙酰水杨酰氯丙酮溶液， 溶液变为黄色悬浊液。缓慢加 NaOH 至 PH 为 10 酰氯的活性强，所以酰化反应一般在较低温度下进 行。 冰块一直融化，温度上升，故需及时补充冰块。 恒压滴液漏斗加入药品的速度之所以要控制我认为 有以下几方

12、面原因：一是使药品能够反应得充分， 二是加入太快，容易造成未反应的乙酰水杨酰氯发 生水解。 之所以要调 PH 至 10 是因为为了使对乙酰氨基酚 保持钠盐的状态，以利于后面的反应继续进行 调完 PH 后，室温继续搅拌反应 1.5h 后，溶液呈土黄色，抽滤，用水洗至 中性，滤饼为粉红色，滤液为酒红色 对乙酰氨基酚能部分溶于乙醇、丙酮和热水，微 溶于水，不溶于石油醚及苯。 此时得到的滤渣中 可能还含有未反应完的对乙酰氨基酚。 粗品加 95%乙醇溶解（约 100ml） ，经 搅拌后得较澄亮的酒红色，瓶底为大 乙醇用于溶解对乙酰氨基酚 量细小颗粒 因乙醇加太多，故回旋蒸发，在活性 炭吸附后，颜色变浅，

13、一遇冷析出大 量晶体 回旋蒸发后，晶体呈过饱和状态，故易析出 回流后，烧瓶内液体呈黄色，底部有 一部分红色颗粒。 底部的红色颗粒为因过饱和而析出的晶体 滤液放冷析晶，抽滤，以少量冰乙醇 洗涤两次抽滤得粉红色晶体 冰乙醇洗涤可以减少产品的损失，因为产品在冰 乙醇里的溶解度比较小。 称重得产量为 1.939g，熔程为 182- 184 正常的贝诺酯熔程为 175-176，说明得到的产 物不够纯 八、实验结果与分析讨论八、实验结果与分析讨论 阿司匹林摩尔量为 25mmol，而扑热息痛摩尔量为 29.7mmol，故以阿司匹林 作为参比，由n 阿司匹林：n贝诺酯=1 可得 25=m(贝诺酯的理论质量)/

14、M(贝诺 酯)，即得贝诺酯的理论质量为 0.025313.31=7.83g，得率为 1.939/7.83=24.8%，而熔程为 182-184。 贝诺酯此次得率比较低，分析有以下几方面原因 （1）采用的玻璃注射器由于有点松动，在取用二氯亚砜转移的过程中产生损 失，由于用拿开旁侧磨口塞加药的方式，二氯亚砜有一部分发生了挥发分解 （2）对于最后步骤，滤液放冷析晶的时间并没有很好的把握，所以在不知道 晶体是否充分析出的前提下进行了抽滤将导致有部分晶体损失。 （3）阿司匹林与二氯亚砜的反应理论上是在升温阶段升到 70后再反应 2h， 而实际上本次操是从开始升温到升到 70这个过程，时间用了 2h，故在

15、 70 下的反应时间是不够的，这也是反应低的最关键的步骤 （4）本次实验多次用到了冰水，温度一直在波动，虽然能及时补充冰水，但 是有时温度的波动也会超出正常的范围 2-3 九、心得体会九、心得体会 1.本次实验最终产品颜色是粉红色，而正常的贝诺酯颜色为白色晶体，这主要 是因为原料在使用上采用的不是纯正的阿司匹林，并且在加入活性炭后，并没 有进行加热回流，而只是进行了旋转蒸发。 2. 二氯亚砜遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故在置换反应中应保证干燥体系， 三颈瓶在加完药品后应预先用磨口塞堵住左右两个口，并且仪器需预先干燥。 3.实验过程中应懂得变通，为使尾气吸收装置的漏斗不超过溶液液面的 1/2，

16、 可以用一根玻棒顶住漏斗。 4.在实验前应先计算反应物的摩尔量，预先了解它们的摩尔比，从而进一步体 会它们各自的作用和性质，比如在本次实验中，二氯亚砜是过量的，原因是二 氯亚砜易分解，且挥发。 5.酰氯化反应应采用油浴，如不慎水入油中，可以采用加热至 100的方法将 水蒸出。 6.对于此次实验反应体系的评价：采用吡啶类碱不仅可以中和反应所产生的氯 化氢，而且还有催化作用，增强酰氯的反应活性。酰氯的酰化能力强，酰化反 应一般为不可逆反应。反应中释放出 HCl，因此一般需要加入碱性催化剂将之 除去，某些酰氯的性质虽然不如酸酐稳定，但其制备比较方便，所以对于比较 难以制备的酸酐来说，采用酰氯为酰化剂是非常有效的。 7.在加一些试剂的时候多想想加入这些的目的和这些试剂与反应收率的关系， 这可以让我们做实验不会显得那么盲目和没有条理。 8.经查阅相关文献，贝诺酯具有工业生产价值新的合成路线，阿司匹林经氯化， 扑热息痛成钠盐，PEG6000 为相转移催化剂，使收率变为 92%