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1、肿瘤标志物的正确解读与应用,曹邦伟 首都医科大学附属北京友谊医院 肿瘤科,那些离我们而去的记忆,阿桑：34岁；傅彪：42岁；罗京：48岁；梅艳芳：40岁；Steve Jobs：56岁。,恶性肿瘤的诊断,金标准之一：组织病理学或者细胞学确定。 金标准之二：原发性肝癌临床诊断标准：影像学+AFP+并能排除妊娠、 活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤及转移性肝癌。例外：脑部原发肿瘤的放疗。,肿瘤标志物-Tumor Markers,肿瘤标志物的概念：肿瘤标志物通常是指由肿瘤细胞合成、释放或者是机体受肿瘤刺激而产生的物质，一般分两类：特异性标志物与辅助性标志物。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学
2、、生物学及化学的方法检测。 延伸概念：肿瘤个体化治疗的肿瘤标志物。,肿瘤标志物-TMs临床分类,肿瘤标志物的临床性分类： 一类称之为特异性肿瘤标志物，即只有患某种特定肿瘤时，它才会显著升高； 另一类称为辅助性肿瘤标志物，它在正常情况下也可由某种正常组织产生，但在类似组织发生肿瘤时，其含量会急剧升高； 但：检测肿瘤的灵敏度和特异性往往不尽人意，遗憾的是，目前临床上普遍检测的肿瘤标志物大多属于第二类。,TMs-理想与现实的差距,理想中的肿瘤标志物,TMs-理想与现实的差距,现实中的肿瘤标志物,TMs-能为我们做什么？,肿瘤标志物的临床应用： 作为高危人群的早期筛查；对高危个体提出预警，以便其较早地
3、接受进一步检查； 对确诊患者的肿瘤恶性程度进行评价、疗效观察和预后分析（肿瘤复发与转移的监控）； 对于大多数肿瘤的确诊，目前尚不能单纯依赖肿瘤标志物的检测。,肿瘤标志物的分类：,胚胎源性类 含糖物质类 酶类 激素类 其他蛋白质类 肿瘤靶向治疗的分子标记物,肿瘤标志物按照其本身的生物化学特性可分为：,胚胎源性类：AFP（alpha-Fetoproteins）,一般健康人血浆的AFP浓度低于25ug/L；原发性肝癌患者血清中存在大量AFP，在临床症状出现前8个月就可检测出； 胆管细胞癌、睾丸癌、畸胎瘤、胃癌、胰腺癌等患血清AFP也可以升高；某些非恶性病变，如病毒性肝炎、肝硬化、传染性单核细胞增多症
4、、酒精性肝炎等血清AFP水平也可升高； AFP持续性弱阳性与肝癌之关系：正常人连续弱阳性者1年内肝癌发生率12.9%，弱阳性患者同时伴有肝硬变及慢性肝炎时，肝癌的危险性更大。 AFP对原发性肝癌的诊断率随年龄增加而逐渐下降；血清AFP阴性不能完全否定继发性肝癌(即肝转移性癌)；,胚胎源性类：AFP（alpha-Fetoproteins）,局限性：对原发性肝癌的敏感性只有70左右；对转移性肝癌的诊断效果就更差；对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测； 预后判断：原发性肝癌若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短；在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳
5、定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳。,CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成。通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量已很低； CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器如胃肠道、呼吸道、泌尿道等； 原发性结肠癌，患者CEA升高者占45-90%，胰腺癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌、和泌尿系肿瘤，阳性率50-70%；,胚胎源性类：CEA （carcino-embryonic antigen ）,CEA的局限性： 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助； CEA具有较高
6、的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查；,胚胎源性类：CEA （carcino-embryonic antigen ）,CEA对于预后的判断： 术前CEA水平正常的患者分期较早，术后不易复发； 若术前CEA已升高者，则大多数已有血管、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后往往较差； 术后若肿瘤有转移或复发者，在临床症状出现2-13个月前，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高。,胚胎源性类：CEA （carcino-embryonic antigen ）,CEA升高的良性疾病： 有10%的良性肿瘤以及内胚层组织重症疾病，CEA也有部分升高，但远低于恶性肿瘤，一般小于20ug/L
7、；吸烟也可能导致CEA升高； 吸烟者、溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉、酒精性肝硬变病人。,胚胎源性类：CEA （carcino-embryonic antigen ）,含糖物质类：CA125 （Carbohydrate antigen 125）,CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物；并在卵巢透明细胞癌、输卵管癌患者中CA125含量也可明显升高； 动态观察血清CA125有助于卵巢癌的预后评价和治疗监控；当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高。尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常值； CA125血清浓度轻微升高还见于1%健康妇女，3-6%良性卵巢疾患或非肿瘤患
8、者，孕期的前3个月、行经期、子宫内膜异位症、子宫纤维变性、肝病、胸腹膜和心包感染等，也可见到其稍有升高。,含糖物质类： CA15-3 （Carbohydrate antigen 15-3）,CA15-3存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺癌、肺腺癌及卵巢癌等，是检测乳腺癌较重要的抗原； 30-50%的乳腺癌患者CA15-3明显升高；60-80%的进展期乳腺癌病人的CA15-3血清水平高于正常值； CA15-3通常可用于判断乳腺癌进展与转移；因其含量的变化与治疗结果密切相关，因此也可用于监测治疗效果，它也是检测乳腺癌患者术后复发的最佳指标；,CA15-3的局限性： 原发性和转移性乳腺癌都可能有CA15
9、-3的升高，故不能用于乳腺癌的早期诊断； 胰腺癌、肺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌、宫颈癌中也可见到CA15-3的升高； 5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病也可见有CA15-3的升高；,含糖物质类： CA15-3 （Carbohydrate antigen 15-3）,CA199是到目前为止对胰腺癌敏感性最高的标志物；胰腺癌患者85-95%为阳性；肿瘤切除后CA199浓度会降低，如再次上升则可表示复发； 结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高，如同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率； 在良性疾患如胰腺炎和黄疸时，CA199浓度也可一过性增高，但其浓度多低于120ku/L，
10、须加以鉴别；,含糖物质类： CA199 （Carbohydrate antigen 199）,含糖物质类： CA50 （Carbohydrate antigen 50）,特异性不高，一般认为CA50是可以提示胰腺癌和结直肠癌的标志物， 是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。所以在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率； 对于胰腺癌、胆囊癌、肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤的诊断有较高价值； 在胰腺炎、结肠炎和肺炎时，CA50也会升高，并随炎症消除而下降。,含糖物质类：CA72-4 （Carbohydrate antigen 72-4）,是一种肿瘤相关糖蛋白抗原，80%以上的人腺
11、癌细胞膜上检出CA72-4，而非上皮性的恶性肿瘤及良性增殖性病变均无该抗原表达； 恶性肿瘤阳性率分别为：胃肠道癌40%、肺癌36%、卵巢癌24%、其检测结果与CEA具有互补作用； 正常人和良性胃肠道疾病患者的阳性率分别可达3.5%和6.7%；,酶及同工酶类肿瘤标志物,酶及同工酶类肿瘤标志物： 特异性酶：即仅在特定组织中合成，发生肿瘤时由于损伤或增生使其酶释放增加，如前列腺特异性抗原等； 非特异性酶：即在多个组织中均有合成，但由于肿瘤细胞代谢异常使其大量释放到血液中； 肿瘤通过压迫和浸润使酶的灭活和排泄障碍。,体检中与肿瘤相关的常见异常-TMs,常见酶类肿瘤标志物：,酶类标志物：前列腺特异性抗原
12、 PSA（Prostate Specific Antigen ）,PSA属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性；PSA阳性临界值为大于10ug/L，此时前列腺癌的诊断特异性达90-97%； 50岁以上男性的普查指标； 在正常男性PSA值在4-10ug/L之间时，前列腺癌和良性前列腺疾病间有很大的重叠，这个范围称为诊断灰色区域； 血清PSA除了早期发现前列腺癌，还可用于治疗后的监控； 增高时的后继检查：定期监测浓度，必要时与肛门指诊、全身骨扫描检查。,酶类标志物：神经元特异性烯醇化酶 NSE（Neuron-specific enolase）,是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的标记物；尤其对于小细胞肺癌是
13、相对特异性、灵敏度较高的肿瘤标志物； 作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%的转移性精原细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSE水平可见升高； NSE水平与疗效之间有良好的相关性，可用于动态观察小细胞肺癌的治疗效果 ；,激素类标志物：降钙素CT（calcitonin）,甲状腺髓样癌患者的CT会升高，因为降钙素的半衰期较短，所以降钙素可作为观察临床疗效的标志物； 肺癌、胃肠道癌、乳腺癌以及嗜落细胞瘤患者可因高血钙或异位分泌而使血清CT增加，肝癌和肝硬化患者也可偶尔出现血清CT增高； 肺小细胞癌可产生多种激素，其中包括降钙素，血清降钙素水平与肺小细胞癌病活动程度有一定正相关性； 增高时的后继检查： 定期
14、监测浓度，必要时做颈部（甲状腺）彩超及胸部CT检查。,定义：是由在妊娠期有胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白。含145个氨基酸，分子量45kD，半衰期12-20小时。HCG由和两个亚基组成，亚基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）和促甲状腺素（TSH）的组成部分，亚基仅存在于HCG中。,激素类标志物：人绒毛促性腺激素HCG（Human chorionic gonadotropin）,激素类标志物：人绒毛促性腺激素HCG（Human chorionic gonadotropin）,HCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的一种糖蛋白激素，在正常妊娠妇女血中可以测出HCG升高； 在绒癌、恶性葡萄胎，
15、以及其他如子宫内膜异位症、卵巢囊肿、乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肺癌等HCG也会升高： 良性葡萄胎、恶性葡萄胎、绒癌治疗前HCG均增高，其升高顺序为：绒癌恶性葡萄胎良性葡萄胎； 非精原细胞性睾丸癌和精原细胞瘤-HCG也有升高； 由于-HCG无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中出现-HCG，并且和血清中-HCG的比例超过1:60，常预示出现脑转移。,SCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物，其中子宫颈癌阳性率较高。,蛋白类标志物： 鳞状细胞癌抗原 SCC (squamous cell carcinoma antigen),蛋白类标志物： 鳞状细胞癌抗原 SCC (squamous cell carcino
16、ma antigen),是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的一种糖蛋白，存在于鳞状细胞癌的胞浆内，是一种较好的鳞癌肿瘤标志物； 牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCC也可出现非特异性升高; SCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物，其中子宫颈癌阳性率较高； SCC在小细胞肺癌中并不升高，而在肺鳞癌中常出现异常升高；食管鳞癌中SCC也可以升高； 增高时的后继检查： 定期监测浓度，必要时子宫及附件彩超检查及胸片。,临床应用： 早期肿瘤SCC很少升高，不适用于肿瘤的普查； SCC在血液中的半衰期仅为数十分钟，根治性肿瘤切除后，术前异常升高可在术后72h内迅速降至正常水平；姑息性切除术后，SCC水平可暂时性下降，但多数仍高于正常； 连续动态检测SCC水平可以作为一项监测肺、宫颈及食管鳞癌疗效，尤其是检测手术疗效的敏感指标。,蛋白类标志物： 鳞状细胞癌抗原 SCC (squamous cell carcinoma antigen),其他蛋白类标志物,蛋白类肿瘤标志物是最早发现的肿瘤标志物类型； 常见的标识物如：微球蛋白、免疫球蛋白等均属于此类； 一般来讲这类标志物特异性较差，但检测方法相对比较容易，故一般作为常规检测项目；,
