新药分类申报资料要求

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1、新注册分类的申报资料的要求,周立春,以下内容仅代表本人个人思考和观点。 谢谢大家！,主要内容,一、2016化学药品新注册分类申报资料要求分析指导二、化学药品药学研究注册申报资料的技术要求三、化学药品注册申报常见问题分析与解决方案四、进口化学药品申报资料和技术要求五、仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求 分析解读 第一部分：研究资料信息汇总表（研究综述部分）第二部分：申报资料撰写要求（药学研究资料部分）六、2016仿制药一致性评价注册审评政策厘清（精讲）,C,A,B,创新性,优效性,一致性,新药分类的特点,第一部分,第二部分,化学药品新注册分类申报资料要求,注册分类1、2、3、5.1类申报资

2、料要求,注册分类4、5.2类申报资料要求,申报资料要求,一、概要 二、主要研究信息的汇总表 三、药学研究资料 四、非临床研究资料 五、临床研究资料,1.药品名称。 2.证明性文件。2.1注册分类1、2、3类证明性文件 2.2注册分类5.1类证明性文件 3.立题目的与依据。 4.自评估报告。 5.上市许可人信息。 6.原研药品信息。 7.药品说明书、起草说明及相关参考文献。 8. 包装、标签设计样稿。,概要内容,1、国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况，制剂研究合理性和临床使用必需性的综述。 2、对于注册分类2的药品，需要专门说明拟解决的问题和支持其具有明显临床优势的

3、证据。,立题目的与依据,一、安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价，判断能否支持拟进行的临床试验或上市申请。 二、建立科学委员会，对品种研发过程及结果等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性。 三、提交对研究资料的自查报告。,自评估报告,资质证明性文件。 （1）药品生产企业、药品研发机构应当提交合法登记证明文件（营业执照等）复印件。 （2）科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历（包含教育背景、药品研发工作经历等信息）以及诚信承诺书。,上市许可人信息,药品质量安全责任承担能力相关文件。 （1）科研人员申请临床试验的，应当提交药物临床试验风险责任承诺书，

4、承诺临床试验开展前，向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同。 （2）药品研发机构或科研人员申请成为持有人的，应当提交药品质量安全责任承诺书，承诺药品上市销售前向持有人所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同；对于注射剂类药品，应当承诺药品上市销售前提交保险合同。,上市许可人信息,对于注册分类2、3、5类新药，应提供： 一、原研药品信息表 二、合法来源证明（购货发票、赠送证明等）、实物照片 三、原研上市证明文件、说明书、质量标准（如有，请提供）、检验报告等。,原研药品信息,仿制药一致性评价的申报资料要求,一、概

5、要历史沿革批准及上市情况自评估报告临床不良反应最终确定的处方工艺及标准情况生物药剂学分类,仿制药一致性评价的申报资料要求,二、药学研究资料剂型与产品组成产品再评价研究-处方组成的变化、工艺改革生产信息：生产商、批处方、生产工艺控制、关键工艺步骤和中间体的控制、工艺验证与评价。原辅料控制制剂的质量控制：质量标准、分析方法及验证、杂质谱分析、批检验报告。对照品包装材料稳定性,仿制药一致性评价的申报资料要求,三、体外评价参比制剂:选择、基本信息、质量考察、溶出曲线的考察及稳定性。质量一致性评价：标准比较、关键质量属性的研究、参比制剂与自制品的检验结果。溶出曲线相似性评价：溶出方法的建立与验证、批间批

6、内差异考察、相似性考察。 四、体内评价生物等效性研究临床试验研究 五、参考文献和试验资料,01,9. 药学研究信息汇总表。,03,10. 非临床研究信息汇总表。,11. 临床研究信息汇总表。,02,主要研究信息汇总表,药学研究资料,12. （3.2.S） 原料药（注:括号内为CTD格式的编号，以下同）。 12.1（3.2.S.1） 基本信息 12.2（3.2.S.2 ）生产信息 12.3（3.2.S.3 ）特性鉴定 12.4（3.2.S.4）原料药的质量控制 12.5（3.2.S.5）对照品 12.6（3.2.S.6）包装材料和容器 12.7（3.2.S.7）稳定性,药学研究资料,13. （3

7、.2.P） 制剂。 13.1（3.2.P.1）剂型及产品组成 13.2（3.2.P.2）产品开发 13.3（3.2.P.3）生产 13.4（3.2.P.4）原辅料的控制 13.5（3.2.P.5）制剂的质量控制 13.6（3.2.P.6）对照品 13.7（3.2.P.7）稳定性,14.非临床研究资料综述。 15.主要药效学试验资料及文献资料。 16.安全药理学的试验资料及文献资料。 17.单次给药毒性试验资料及文献资料。,非临床研究资料,18.重复给药毒性试验资料及文献资料。 19.遗传毒性试验资料及文献资料。 20.生殖毒性试验资料及文献资料。 21.致癌试验资料及文献资料。 22.依赖性试

8、验资料及文献资料。,非临床研究资料,23.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。 24.其他安全性试验资料及文献资料。 25.非临床药代动力学试验资料及文献资料。 26.复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。,非临床研究资料,一、非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的机构进行。 二、新药2类需在相关研究中增加原研药品对照。,非临床研究资料变动,27.临床试验综述资料。 28.临床试验计划及研究方案。 29.数据管理计划、统计分析计划。 30.临床研究者手册。,临床研究资料

9、,31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件； 科学委员会审查报告。 32.临床试验报告。 33. 临床试验数据库电子文件（原始数据库、衍生的分析数据库及其变量说明文件）。 34. 数据管理报告、统计分析报告。,临床研究资料,一、鼓励申请人提供的临床试验方案事先通过伦理委员会和科学委员会审查。 二、新药3类口服固体制剂：报临床前进行BE备案及完成BE。,临床研究资料的变动,采用格式化申报的目的,CTD的英文全称为Common Technical Document，是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）撰写的通用技术文件。起草这个文件的目的是为了规范各个地区的注册申请文件，提高注册机构的评审效率

10、，节约有限的药品审评时间和资源，加强同申请人之间的沟通与交流，同时更有助于实现各注册机构之间注册资料的交换。 优点：1、便于研发人员梳理审报资料的脉络2、便于研发人员总结时全面不疏漏3、便于审评人员了解各部分资料之间的逻辑关系4、便于审评人员根据资料做出清晰的判断,模块内容（1）,模块1：地区管理资料。本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。,模块内容（2）,模块2：CTD文件概述。本模块是对药品质量，非临床实验和临床试验方面内容的高度总结概括。 药品主要参数综合评论性的分析，总结和分析主要毒性及临床数据；对背离要

11、求和指导原则的说明； 公司使用的非临床和临床策略； 递交数据中的非临床管理规范GLP,临床管理规范GCP 状况的评论；利弊总结； 实验/试验清晰的图表总结。,模块内容（3）,在整个CTD的结构中，模块2是非常重要的部分。 1、提供了发展计划和质量控制，安全性及有效性资料的总结。 2、综合整理了大多数重要信息，使得内容格式明晰且条理化，极大地简化了评估人员的工作。,模块内容（4）,模块3：质量部分。文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。 模块4：非临床研究报告。文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容。 模块5：临床研究报告。文件提供制剂在临床试验方面的内容。,金字塔式结构,请在

12、此输入您的文本。请在此输入您的文本。请在此输入您的文本。,基本信息（1）,药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。,基本信息（2）,理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。,特性鉴

13、定 结构,模块2中应说明的情况 结构确证 列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。 说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。,特性鉴定 结构,模块3中应说明的情况 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。 提供结构确证用样品纯度、批号，明确精制方法（一般情况下样品的精制方法应与工艺路线一致，若有额外精制应明确，考虑到结构确证样品应与实际产品一致，不鼓励采用额外精制）。 对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体

14、的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则。,由结构引出的,药物的结构特点决定了药物作用 药物的结构特点决定了代谢方式 药物的结构特点决定了稳定性 药物的结构特点决定了质量控制对结构的解析至关重要，为质量研究的核心。,对API结构的解析（I）,一、API的结构特点与工艺和降解的关系。 二、API结构与疗效之间的关系。如：头孢类的 -内酰胺环；地平类的1，4二氢吡啶环等等。 三、API结构中是否有同分异构现象，属于哪种异构现象？顺反异构手性异构几个手性中心属于天然结构还是合成引入的根据不同的情况进行区分对待，并有针对性的进行试验研究。,对API结构的解

15、析（II）,四、结晶水和结晶溶剂的情况：原研产品的有效成分的结晶水状况应进行说明，是否是按有结晶水计,如：氨茶碱按无水茶碱计；安乃近按带结晶水的计算。结晶溶剂：头孢地嗪的结晶乙醇。,特性鉴定 理化性质,模块2中应说明的情况 详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。 多晶型的研究方法和结果： 溶剂化物/或水合物的研究方法和结果： 粒度检查方法和控制要求：要考虑与溶出性的关联性，确定合理的控制要求。,特性鉴定 理化性质,模块3中应说明的情况 提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的

16、物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 说明晶型研究信息，以充分证明与原研品的一致性及自身产品批间的晶型一致性。如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据。,多晶型问题的考虑,1、有无稳定性问题 (所有后续制剂) 2、有无溶解性问题（口服固体制剂） 3、有问题应确认合理晶型并加以控制：红外、DSC、熔点、X-粉末衍射、拉曼光谱等。 方法选择关注的重点 专属性专属性确定的前提下，考虑方法简便易行。,特性鉴定 杂质,按下表列明已鉴定的杂质：杂质情况分析,特性鉴定 杂质,一、分析杂质的来源合成原料引入的，生产过程中产生的副产物，贮藏、使用过程降解产生的，或者其他途径引入的，如，水、空气、设备等,特性鉴定 杂质,二、分析杂质的类别有机杂质无机杂质残留溶剂金属杂质， 三、明确杂质的性质一般毒性杂质特殊毒性杂质， 四、说明杂质的去向 五、说明杂质的控制方法。,特性鉴定 杂质,杂质的逻辑分析,杂质的类别和来源：有机杂质 工艺引入和降解无机杂质残留溶剂 工艺引入金属杂质,杂质的逻辑分析,