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1、肿瘤副综合征,七病区 罗桢敏,概念,肿瘤副综合征（paraneoplastic syndrome）：由于肿瘤的活性产物（包括激素或激素类物质）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或其他不明原因，引起神经、消化、造血、骨关节、肾及皮肤等系统发生一些病变和临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的，而是通过上述途径间接引起，故称为肿瘤副综合征。,发病机制,1.肿瘤产生的生物活性物质如激素、多肽等通过血液循环作用于靶器官，产生激动或抑制作用。 2.产生癌胚抗原、甲胎蛋白、免疫球蛋白等引起自身免疫反应、或免疫复合物及免疫抑制等。 3.由于肿瘤破坏正常组织的基底膜或
2、异常肿瘤血管的存在使一些正常情况下不能进入血液的抗原物质、酶等进入血液循环，导致正常的生理功能紊乱或产生毒性反应。,分类,1.内分泌系统的肿瘤副综合症 2.神经系统的肿瘤副综合征 3.皮肤副瘤综合征 4.骨骼肌肉系统副瘤综合征 5.血液系统副瘤综合症 6.其他,一、内分泌系统肿瘤副综合征,异位内分泌综合征：非内分泌腺来源肿瘤能产生和分泌激素或多肽类物质，如促肾上腺皮质激素（ACTH）、甲状旁腺素（PTH）、胰岛素、抗利尿激素（ADH）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、促甲状腺激素（TSH）、生长激素（GH）、降钙素(calcitonin)等，可引起内分泌紊乱的临床症状。此类肿瘤称为异位内分泌肿瘤
3、，其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征。 最常见的有：库欣综合征、抗利尿激素不适当分泌综合症、高钙血症、低血糖症、类癌综合征、促性腺激素综合征。,诊断异位内分泌综合征应符合以下几个条件：恶性肿瘤伴某个内分泌腺体功能增强的症状；血浆内某种内分泌激素水平增高；存在跨肿瘤的动静脉浓度差；切除肿瘤后血浆内激素水平恢复，肿瘤复发时又上升。,（1）库欣综合症： 约1520的库兴综合征病人是由异位ACTH，少数促皮质激素释放激素（CRH）增多产生的 常见于小细胞肺癌和支气管类癌，其他胸腺类癌、胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌也可出现 小细胞肺癌病情进展快主要表现为体重减轻、水肿、近端肌无力和高血压，低钾性碱中毒、葡
4、萄糖耐量减退或糖尿病，偶有色素沉着，而类癌患者表现出更经典的库欣综合征特征。,诊断 ACTH水平35ug/dl，24h尿皮质醇304nmol/24h应考虑异位ACTH。 地塞米松松抑制试验阴性（0.5mg每6小时1次，持续48小时） 约有一半的异位ACTH或CRH需用大剂量地塞米松才能抑制。 影像学检查，可除外垂体肿瘤。,治疗 酮康唑（ketoconazole）能阻断肾上腺类固醇侧链的合成，常用剂量为4001000mg/d，剂量过大可使病人在12周内发生急性肾上腺皮质功能减退，因此开始剂量以800 mg/d为宜，以后 逐渐减量，以维持正常皮质醇水平，避免复发。4-6周起效。 甲吡酮（metyr
5、apone），为肾上腺皮质11羟化酶抑制剂，初用12g/d，分4次口服，剂量可增至46 g/d。,（2）抗利尿激素不适当分泌综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH） 是指各种原因引起抗利尿激素分泌过多，导致细胞内水潴留，尿钠排出过多，稀释性低钠血症为特征的临床综合征。最常见为小细胞肺癌，其与SIADH的相关性达75（其次为腺癌）；与分期无关；化疗后一般3周缓解。有SIADH症状者考虑排除肿瘤。,SIADH临床表现,血钠120mmol/L是，可无明显症状体征，主要表现少尿，体重增加。血钠低于120mmol/L时 可出现厌
6、食、 恶心和呕吐，性格变化、意识改变等，当血钠下降到110mmol/L 时可出现肌无力，腱反射减弱或消失，延髓麻痹、抽搐、昏迷等。 SIADH重要临床特征是水潴留而不伴组织间隙水肿，血压一般正常。,诊断要点： 持续性低钠血症，血清钠120mmol/L； 血浆渗透压下降低于270mosm/kg； 尿呈反常的高渗透压。尿渗透压/血浆渗透压1 尿钠浓度增高 20 mmol/L；或30mmol/天 ADH1.5 pg/ml 排除慢性充血性心衰，肝硬化腹水、肾病综合征等,治疗,限制摄入水量，每天控制在500-1000ml 补充钠治疗，急性期可用3%NaCl300ml/3-4h 慢性期含盐胶囊 同时给予利
7、尿治疗，用速尿等袢利尿药。 去甲金霉素、碳酸锂可抑制ADH对肾小管上皮受体的作用。 纠正太快可出现中枢脱髓鞘、精神异常、死亡等,（3）高钙血症（Hgpercalcemia） 血钙2.6mmol/l称为高钙血症(HC)。,肿瘤分泌各种因子直接引起高钙血症而无骨破坏者称恶性体液性高血钙。,最常见的肿瘤为乳腺癌、多发性骨髓瘤、肺癌，约占50%，其次是头颈部肿瘤、卵巢癌、淋巴瘤、肾癌等。肺癌中鳞癌最常见，其次为大细胞癌和腺癌，而小细胞肺癌，胃肠道肿瘤与肉瘤极少出现高钙血症。,肿瘤性HC的主要发病机制,肿瘤细胞分泌甲状旁腺素相关蛋白（PTHRP),与PTH同源，刺激破骨细胞活性，增加肾钙重吸收，尿钙排出
8、减少。某些T淋巴瘤可产生1，25-（OH)2维生素D3引起高钙血症。溶骨性HC: 常发生于骨转移的乳腺癌，淋巴瘤，骨髓瘤。肿瘤释放破骨细胞激活因子如淋巴毒素、 TNF、IL-1、IL-6、TGF PGE等。,临床表现,高钙血症有症状者约2 早期：厌食、恶心、呕吐、便秘腹痛、多尿、多饮、脱水、烦渴、皮肤瘙痒，肌张力下降、腱反射减弱。纠正血钙值2.9-3.0mmol/L 危象：呕吐、腹痛、严重脱水、少尿、嗜睡、心律失常、心脏出现间期缩短、波增宽、传导阻滞。纠正血钙3.5值mmol/L 昏迷、心跳停止，纠正血钙值3.75-4.5 mmol/L,基本原则： 纠正脱水；因此最初的24h治疗是给予适量的生
9、理盐水，3-6L/d,保障尿量，不产生水负荷。 加速肾排出钙；保证病人水化的基础上加用利尿剂，促进钙的排泄，最常用的利尿剂为速尿和利尿酸。 抑制骨的吸收；帕米膦酸 唑来膦酸 降钙素。 治疗原发恶性肿瘤。,治疗,（4）类癌综合征（Carcinoid Sgndrome）,类癌是一种罕见的、发展迟缓的、能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤。 类癌细胞起源于APUD细胞系统中的肠嗜铬细胞（又名kulchitsky细胞），此种细胞来源于胚胎神经嵴，广泛分布于消化道，具有嗜铬亲银的颗粒，能产生多种肽胺类激素。 如5-羟色胺、胰舒血管素(Kallikrein)和组织胺外，有的还可分泌如缓激肽、儿茶酚胺、胃泌素
10、、胃动素、胰岛素、胰升血糖素、生长激素、抗利尿激素、促性腺激素、ACTH、皮质类固醇、甲状旁腺素、降钙素及前列腺素等。 临床表现：皮肤潮红、腹泻、腹痛及哮喘和心脏瓣膜病等现象，谓之类癌综合征。,（5）低血糖 肿瘤细胞分泌 类胰岛素物质（NDILA因子 、），或刺激胰岛素的释放.肝脏受侵也抑制葡萄糖进 入血流.肿瘤组织能迅速利用糖类.,（6）促性腺激素综合征,促性腺激素包括 卵泡刺激素（FSH),黄体生成素（LH)和绒毛膜促性腺激素（HCG)。垂体肿瘤、生殖滋养层肿瘤、睾丸和卵巢的生殖细胞肿瘤均可出现异常的促性腺激素分泌。此外生殖腺外的肿瘤分泌的促性腺激素称为异源性促性腺激素。异源性促性腺激素的
11、肿瘤以肺癌多见，多数为大细胞癌或巨细胞未分化癌，肝癌次之，少见的有胃癌、膀胱癌、肾癌、食道癌等。,临床表现 儿童主要表现为性早熟、杵状指和骨骼生长提前。 成年男性乳腺发育、乳腺发育可单侧或双侧，伴疼痛，但无溢乳，一般无其他女性化改变。 成年女性可无症状或闭经或月经失调。 血尿促性腺激素升高，以LH,HCG升高为主,二、神经系统副肿瘤综合征 （paraneoplastic neurological syndromes, PNS）,是指恶性肿瘤的远隔效应引起的中枢神经系统、周围神经、神经-肌肉接头病变所引起的一组临床症状群。约50-80%的PNS先于肿瘤诊断。 累及中枢神经系统 小脑变性 脑脊髓炎
12、 斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征 边缘叶脑炎 累及周围神经 亚急性感觉神经病变 亚急性运动神经病变 累及神经-肌肉接头或肌肉 Lambert-Eaton肌无力综合征 僵人综合征 皮肌炎、多发性肌炎、坏死性肌病 视神经和视网膜病,在排除神经综合征的其他原因后，结合以下情况通常可诊断PNS ：,1.过去5年内诊断的肿瘤患者出现典型进展的神经综合征。 2.非典型的神经综合征伴有阳性癌神经抗体。 3.神经综合征在肿瘤治疗后而不是免疫抑制治疗后得到改善。 4.肿瘤诊断时发现神经综合征伴阳性癌抗体。,特异性抗体,特异性抗体,（一）副肿瘤性小脑变性 （PCD）,在临床最常见PNS。原发肿瘤以肺癌、卵巢癌居多，乳
13、腺癌、宫颈癌次之。 病理改变以小脑皮质发生弥漫性变性，浦肯野细胞大量脱失及血管周围淋巴细胞浸润为特征。,PCD 检查,脑脊液多数正常，部分病人脑脊液蛋白和淋巴细胞可增高，颅压一般正常。血清和脑脊液中抗-Yo抗体（特异性抗蒲肯野细胞抗体）和抗-Hu抗体阳性。头部CT或MRI晚期可发现小脑萎缩。,临床表现,成人多见，女性多于男性，急性亚急性起病，躯干、肢体共济失调，动作笨拙，构音障碍，眼球运动障碍等。可伴有锥体束征及精神异常、认知障碍等大脑受损的表现。,（二）副肿瘤性脑病和脑干脑病,1脑病：临床表现：常呈亚急性起病，逐渐进展。临床症状具有特征性的痴呆和明显的记忆功能障碍，特别是近事记忆障碍，常伴有
14、精神症状、癫痫发作、肌阵挛、言语障碍等。,脑病,病理改变：可见大脑半球内广泛的神经细胞脱失，伴有血管周围淋巴细胞浸润，以颞叶内侧及丘脑明显。血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。 脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。脑电图：可有异常改变。,脑干脑病临床表现为眩晕、眼球震颤，核间性或核上性眼肌麻痹、吞咽困难、舌肌震颤，听力减退、共济失调、巴氏征阳性等。病理改变主要在延髓和桥脑。,（三）视神经病变,视神经病变和视网膜变性呈亚急性起病，逐渐加重的视力减退或丧失，多见肺癌。,（四）斜视眼阵挛斜视眼阵挛（opsoclonus）也是一种最具特征性的副肿瘤综合征。急性起病，为一种快速的、自发性的、共轭性混乱的
15、眼球运动，它严重损害视觉定位。常伴肌阵挛、共济失调、平衡功能障碍及脑干损害的症状体征等。,斜视眼阵挛,还见于代谢性、中毒性脑病或脑炎。脑脊液中抗-Yo抗体、抗-Ri抗体（抗神经元抗体）阳性，特别是后者对诊断有意义。,斜视眼阵挛,儿童期患者，胸廓中合并有周围的神经母细胞瘤者超过50%，大都较为良性，其存活和预后远较没有眼肌阵挛的神经母细胞瘤要好得多，激素治疗有效。成人多见于肺癌，乳腺癌和卵巢癌，有部分病例发现小脑浦肯野细胞变性。,（五）脊髓病变亚急性起病的脊髓横贯性损害。病程呈进展性，常影响多个节段，主要影响胸段脊髓，可累及颈段。 病理改变见灰质和白质有明显的坏死，故又称亚急性坏死性脊髓病。 脑
16、脊液中常有白细胞增多及蛋白增加。常见于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。,（六）前角细胞病又称亚急性运动神经元病，本病可自发的停止进展而处于相对稳定状态。其伴发多为何杰金氏病或淋巴瘤，肺癌、乳腺癌较少。 临床表现为下运动单位瘫痪，包括肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失、肌束震颤。MR和脑脊液正常，肌电图示失神经表现，且可有肌束震颤波，而运动传导速度正常。,前角细胞病,病理改变有明显的前角细胞变性。 一般无上运动神经元受损的体征； 本病有和肌萎缩性侧束硬化症合并存在的报道。,（七）周围神经病变 1亚急性感觉性神经病 病人常有严重的深浅感觉消失，有时可累及面部和舌部。感觉性共济失调可造成病人无法起床自理生活，感觉障碍较难恢复，但可保持在稳定状态。肌力则相对正常。 本病主要由小细胞性肺癌所导致。可与其它一些PNS共同存在，如肌病、脑病、小脑变性等。血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。肌电图表现感觉传导速度减慢。,2感觉运动多发性神经病 呈亚急性或慢性起病，表现为四肢远端无力，肌萎缩，腱反射减弱或消失，末梢型感觉障碍。常见于多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、淋巴瘤等。电生理 感觉、运动传导速度均减慢。 脑脊液 白细胞增多，蛋白含量增高。 病理改变 周围神经轴索变性和脱髓鞘,
