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1、第十章,细 胞 因 子,本章教学大纲【目的要求】1掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种细胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN、TNF、TGF-、CSF和EPO）的主要分泌细胞和生物学活性。2熟悉 IL-8、IL-17（IL-25）的分泌细胞和生物学活性；一些细胞因子在临床上的应用。3了解 细胞因子受体家族及信号转导机制。,【教学内容】1.细胞因子的概念和共同特性。2.细胞因子的种类和功能：IL（IL-1、IL-2，IL-18）、IFN、TNF、CSF、趋化因子生长因子等。3.细胞因子受体（尤其共用受体）家族，细胞因子受体的信号转
2、导。4.细胞因子与疾病的发生，细胞因子与疾病的诊断及治疗。,细胞因子（cytokine，CK）是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。,第一节 细胞因子的共同特点,一、一般特点1. 组成 （1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-； （2）二聚体：如：IL-12； （3）三聚体：TNF。2. 高亲和力，高效性（10-1510-9M的浓度范围内即可发挥其生物学作用）。,二、作用方式 自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞 （如：T细胞产生的IL-2刺激T细胞本身生长）。 旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞，但是二者临近，
3、如T细胞产生的IL-2支持B细胞的增 殖和分化。 内分泌（endocrine）：某些细胞因子，如TGF-、TNF等，通过血液循环对远距 离的细胞发挥作用。,三、作用的共同特点多效性：一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学效应（如IFN- 巨噬细胞/Th2细胞）重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产生相同或相似的生物学效应（如IL-4和IL-6均刺激B细胞增殖）,协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并 且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功 能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-11共同刺激造血干细胞的分化成熟。 拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能。（如IL-4IFN-
4、）细胞因子调节网络（cytokine network）。,第二节 细胞因子的分类及其生物学功能,按功能分六大类,一、白细胞介素 （interleukins，ILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。（一）IL-1（又称淋巴细胞刺激因子） 1. 细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞产生。2. 存在形式 IL-1和IL-1。,3. 主要生物学功能（1）局部低浓度 免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。 （2）大量产生 内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。,（二）IL-2 （又称T细胞生长因子，TCGF） 1. 细胞来源 主要由T细胞产生。2.
5、 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3. 主要生物学功能（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。,（三） IL-41. 细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱 性粒细胞产生。2. 主要功能（1）促细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1 和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,（四）IL-61. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.
6、 主要功能（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应；（4）促进血细胞发育。,（五）IL-101. 细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。,（六）IL-12 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。2. 主要功能（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+
7、CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二、干扰素（interferon, IFN）（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）1. I型 IFN-、IFN-（1）细胞来源 1）IFN-：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生；2）IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；（2）主要诱生剂病毒、polyI-C （人工合成双股RNA）。,2. II型 IFN-（1）主要细胞来源活化的Th1细胞、CD8+ CTL 和NK细胞； （2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,（二）主要生物学活性1. 型干扰素（1）抗病毒和抗肿瘤1）诱导宿主细胞产
8、生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节： 与型干扰素类似。,2. 型干扰素 （1）免疫调节作用（主要）1）活化巨噬细胞；2）促进APC(s)表达MHC-类分子，提高抗原 提呈能力；3）促进MHC-类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性；4）促进B细胞分化、增殖； 5）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。 （2）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。,摘自Microbiology and Immunology on-line,干扰素,病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分
9、子的变化,三、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）根据来源和结构不同，分为：TNF-、TNF-（一）TNF-1. 组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。2. 细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3. 主要功能(1) 低浓度 - 自分泌、旁分泌效应1) 诱导炎症反应： 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部； 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。,2) 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。3) 杀
10、伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。,(2) 高浓度 内分泌效应1）引起发热；2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；4）引起代谢紊乱，导致恶液质；5）介导内毒素致感染性休克。,（二）TNF-又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1. 细胞来源：激活的T细胞。2. 生物学功能：（1）与TNF-相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面LT-形成复合物发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,四、集落刺激因子（colony- stimulating factor，CSF）（一）总述1. 概念：选择性刺
11、激造血干细胞分化发育成某一细胞谱系的细胞因子的统称。2. 包括： SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。,（二）分述1. 干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称c-Kit 配体）（1）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）细胞来源：骨髓基质细胞（3）生物学功能：1）刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。,2. Flt3配体（Flt3 ligand，FL）（1） 存在形式：跨膜型、分泌型 （2） 细胞来源：基质细胞。（3） 生物学功能：刺激原始造血干细胞的增殖和分化。,3. 粒细胞-巨噬细胞集落
12、刺激因子（GM-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1） 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2） 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。,4. 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能：1） 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2） 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。,5. 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1) 细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。 (2) 生物学功能：1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；2）延长单核-
13、巨噬细胞存活时间，增强其功能。,6. 红细胞生成素（erythropoietin, EPO）(1) 细胞来源：肾小管周围间质细胞。 (2) 生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。7. 血小板生成素（thrombopoietin, TPO） (1) 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。(2) 生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,集落刺激因子,作者：Dr Colin Hewitt,作者：Dr Colin Hewitt,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,五、趋化因子（chemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。 （二）按照半胱氨酸残
14、排列基序不同分亚族：1. CXC亚族（亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。,（1）白细胞介素-8（IL-8） 为主要代表。1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。2) 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。,2. CC亚族（亚族） 氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表 （1） 细胞来源：活化的T细胞。 （2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。,3. C亚族（亚族） 氨基端只含有一个半胱氨酸。 （1） 成员：lymphotactin-和lymphotactin-。（2） 主要功能：趋化淋巴细胞。 4.
15、 CX3C亚族（亚族） 两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。（1）成员：Fractalkine。（2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,趋化因子,六、生长因子（growth factor，GF）(一) 包括1. TGF-（transforming growth factor-，转化生长因子-）；2. EGF（epithelial growth factor，表皮生长因子）；3. FGF（fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子）；,4. NGF（nerve growth factor，神经生长因子）； 5. PDGF（platelet-derived growth fa
16、ctor，血小板源性生长因子）； 6. VEGF（vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子）等。,（二） TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）1. 细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等2. 生物学功能（免疫抑制调节剂）：(1) 抑制T细胞增殖和细胞因子产生；(2) 抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；,(3) 抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用； (4) 抑制M活化和前炎性细胞因子产生； (5) 抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平 滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合； (6) 某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,
