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1、内 容,糖尿病理想的口服药物,减少胰岛素抵抗 改善细胞功能 良好持久的血糖控制 减少微血管和大血管并发症 可灵活用于 单药治疗 联合治疗 良好的安全性 减缓或逆转疾病进程,糖尿病治疗药物学上的里程碑,每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点 选用药物时，需注意患者的特点 、年龄及其他健康状况如肾病和肝病，药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。 单药还是联合 多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后，都可出现疗效下降，因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。 口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖，可采用胰岛素与1种口服降糖药物联合治疗。 对于基础血糖很高的
2、患者，也可考虑一开始即选择联合药物治疗。 ADA/EASD共识推荐：生活方式干预与二甲双胍治疗，血糖控制不佳时，联合基础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案。,选用药物原则,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,内 容,胰岛素促泌剂的作用机理,KATP通道的平面结构,Proks R et al. Diabetes 51(s1)s368,2002,胰岛素促泌剂的使用特点,促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择,磺胺类药物的发现历程 历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,Joslin糖尿病学第14版,第一代磺脲的问世,1954年人工合成第一个磺脲类-甲
3、苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM 第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等,Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827,第二代磺脲的改进,Joslin糖尿病学第14版,磺脲的特点与缺陷,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病学第14版,缺陷,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素,磺脲类药物药代动力学,磺脲类药物的失效,协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,磺脲类的适应症,磺脲类药物使用原则,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服
4、用，一般餐前半小时服用 用药频率： 第二代一般qd-tid 格列美脲 qd 最大量 第二代除达美康外均为 6片/日 格列美脲不超过 8mg /日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖 消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。 老年人慎用，个体差异较大。 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,磺脲类禁忌症,格列奈类的作用机制和
5、特点,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强； 与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌； 快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小； 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。 不影响心脏缺血预适应； 对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用；,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,格列奈类与二代磺脲比较,格列奈类的适应症,瑞格列
6、奈药代动力学,瑞格列奈改善早相优于磺脲类,过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年：21（3）206-210,那格列奈的药代动力学特点,那格列奈更快改善早相胰岛素分泌,Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,小 结,双胍类药物作用机制,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994.,二甲
7、双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,双胍类适应症,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者 二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量 防止IGT发展为糖尿病 二甲双胍不适用于线粒体糖尿病,二甲双胍的使用特点,降糖作用明显，存在剂量效应关系； 最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道； 即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性； 治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50； 不增加体重； 具有调脂、抗凝作用
8、； 可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）； 在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一。,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒（罕见） -可发于老年人 -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的
9、禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳 进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药 从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等） 肝、肾功能损害者慎用 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿
10、病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Spri
11、nger-Verlag.,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素 以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出 在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1（胰高糖素样肽1）,GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）,Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,
