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1、1,第26章 治疗充血性心力衰竭的药物,【目的要求】,1掌握强心苷的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应以及中毒的防治。 2熟悉治疗心力衰竭药物的分类，各类代表药物治疗心力衰竭的药理依据和意义 3了解心力衰竭的病理生理基础。,2,第一节 心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物分类,3,一、心力衰竭的病理生理学,4,什么是充血性心力衰竭,充血性心力衰竭 （congestive heart failure，CHF）又称慢性心功能不全（chronic heart failure，CHF）。 多种病因引起的超负荷心脏病， 表现为心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血
2、症状。,5,(1) 充血性心力衰竭基本病因 心肌病变：心肌炎、心肌病、冠心病等； 心脏负荷过重：如肺动脉高压等引起的收缩期负荷（后负荷），瓣膜关闭不全，甲亢、贫血使血流加快等引起的舒张期负荷（前负荷）； 心室充盈受限：限制性心肌病、心包大量积液等。,6,充血性心力衰竭病因,(2) 充血性心力衰竭诱发因素 呼吸道部位感染 严重心律失常 情绪激动和过度劳累 妊娠与分娩 水、电解质及酸碱平衡失调 不恰当停用洋地黄,7,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：心输出量(cardiac output, CO) 、倦怠、乏力 静脉系统淤血： 肺充血：呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血：上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化
3、消化道淤血：食欲下降、恶心、呕吐 肾脏淤血：蛋白尿、肾功能减退,8,由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。,9,心脏能力减损,CO,静脉淤血,动脉灌注不足,10,心功障碍,输出量,神经激素,血管收缩,心肌1受体,阻抗 顺应性 后负荷,钠水储留,心收缩力 顺应性,血管肥厚 重构,血容量,静脉淤血,心肌肥大，重构,回心血量,前负荷,收缩功能下降，舒张功能下降,心功能障碍病理生理学及药物作用环节,1,8,2,6,5,4,7,3,6,11,CHF药物治疗的演变 心肾模式（洋地黄和利尿药，4060年代）心循环模式（强心，利尿+扩血管药，7080年代）神经
4、内分泌综合调控模式 （受体阻断药， ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标： 缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命， 降低病死率和提高生活质量,12,1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 （1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等 （2）血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等 （3）醛固酮节抗药：螺内酯 2、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米 3、受体阻断药：卡维地洛、美托洛尔等 4、正性肌力药 （1）强心苷类：地高辛等 （2）非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。 5、扩血管药：硝普钠 6、钙增敏药及钙通道阻滞药。,二、治疗CHF药物的分类,13,第二节 肾素-血管紧张素
5、-醛固酮系统抑制药,一、血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利、依那普利、西拉普利等,14,【治疗CHF的作用机制】 1、降低外周血管阻力，降低心脏后负荷 抑制ACE的活性，阻止Ang向Ang的转化，降低Ang的含量，减弱Ang的缩血管作用； 还能抑制缓激肽的降解，使血中缓激肽含量增加，扩张血管，降低心脏负荷。 2、减少醛固酮生成 减轻钠水潴留，降低心脏前负荷,15,16,失活肽,激肽水解酶 （ACE）,缓激肽,NO,抗生长,抗血管增殖,ACE,ACE,Ang,糜酶,AT1受体拮抗药,AT1-受体,螺内酯,醛固酮受体,醛固酮,效应,Ang,促生长 促心肌肥厚,（-）,（-）,（-）,（-）,17,3
6、、抑制心肌和血管重构 Ang和醛固酮是促进心肌细胞增生、胶原含量增加、心肌间质纤维化，导致心肌和血管重构。 4、对血流动力学的影响 降低全身血管的阻力，使心输出量增加。 降低心室壁张力，改善心脏舒张功能。 降低肾血管阻力，增加肾血流量。,18,5、抑制交感神经活性,Ang作用于交感神经突触前膜血管紧张素受体（AT1受体），促进去甲肾上腺素的释放，并可促进交感神经节的传递功能，进一步加重心肌负荷和心肌损伤。,19,临床应用广泛用于治疗CHF （1）消除或缓解心衰症状，提高运动耐力，改善生活质量。 （2）防止和逆转心肌肥厚、重构，降低死亡率。为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用。,二、血管
7、紧张素受体（AT1）拮抗 氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsavtan） 治疗CHF作用同ACE抑制药 完全阻断Ang的作用（ACE和糜酶途径） 对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）,20,三、抗醛固酮药,21,第三节 利尿药,一、药理作用 促进钠、水排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或者缓解静脉淤血及其引发的水肿。 对心衰伴有水肿或明显淤血的患者尤为适用。,22,二、临床应用,轻度CHF 单用噻嗪类 中度CHF 袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者 静脉注射呋塞米,23,三、副作用,大剂量利尿药可减少有效循环血量，降
8、低心排血量，可加重心力衰竭。,24,第四节 受体阻断药 改善心衰症状 卡维地洛（FDA批准）CHF ：交感神经活性增高，心肌耗氧量增加，损伤心肌，RAAS活性 增加，受体下调（ 肌浆网摄入Ca 2+，加剧CHF舒张功能障碍）,25,一、药理作用及机制 1、拮抗交感活性 阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性，上调受体 恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性。 抑制RAAS，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量。2、抗心率失常和抗心肌缺血作用,26,临床应用：扩张型心肌病缺血性CHF,27,28,第五节 正性肌力药,一、强心苷类 强心苷（Cardiac glycoside
9、s) 地高辛 洋地黄毒苷 毛花苷丙 毒毛花苷K,29,强心苷的化学结构,强心苷的构效关系 1.苷元：是强心苷作用的关键部位 2.糖数目多作用加强 稀有糖维持久；若含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短,苷元,（一）对心脏的作用 1、正性肌力作用（治疗心衰的药理学基础）： 选择性地直接加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷，心收缩期缩短，舒张期相对延长； 加强衰竭心肌收缩力的同时，不增加或减少心肌耗氧量； 舒张期压力与容积下降，心输出量增加。,30,药理作用,31,强心苷作用机制：与心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶结合并抑制其活性， 使Na+-K+交换减弱、Na+-Ca+交换增加，促进细胞
10、Ca2+内流以致胞浆内Ca2+增多、收缩力增强。,32,33,2. 减慢心率作用（负性频率）： 由于心输出量提高颈动脉窦及主动脉弓压力感受器刺激增 加导致迷走神经活性提高抑制窦房结降低衰竭心脏的心率。 负性频率作用可以使心脏舒张期延长从而得到较好的心肌灌注。,3. 对传导组织和心肌电生理特性的影响,（1）对自律性的影响 （a）兴奋迷走神经而降低窦房结自律性，大剂量直接抑制窦房结，引起心动过缓。 （b）抑制Na+-K+-ATP酶，细胞失K+，最大舒张电位减小（接近阈电位），使浦肯野纤维自律性提高。细胞失K+，使得ERP缩短，易引发室性心动过速或室颤。,34,（2）对传导性的影响 兴奋迷走神经，促
11、进K+外流，使心房肌细胞静息电位加大，加快心房肌细胞传导。,35,（二）对神经和内分泌系统的作用,（1）神经系统：兴奋延髓催吐化学感受区 引起呕吐（副作用） （2）内分泌系统：降低心衰患者血清肾素活性。（有利于心衰的治疗）,36,37,（三）利尿作用强心苷增加肾血流量，抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少Na+重吸收，促进钠和水的排出。（对心衰治疗有利）,（四）对血管的作用 强心苷能直接收缩血管，但因其能抑制 交感神经，超过了直接的缩血管效应，因此血管阻力下降，心排血量及组织灌流增加。,38,39,三、临床应用 （一）心力衰竭 多用于以收缩功能障碍为主，对利尿药、ACE抑制药、受体阻断药疗效
12、欠佳者。 强心甙对不同原因引起心力衰竭其疗效不同： 对伴有心房纤颤伴心室率快的心力衰竭疗效最佳。,40,（二）某些心律失常 1、心房纤颤 强心苷能降低房室结的传导性，通过其减慢房室传导作用，阻止过多的心房冲动传到心室，使心室频率减慢，改善循环障碍。但通常不能终止心房纤颤。,2、心房扑动：强心苷通过迷走神经效应缩短心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制房室传导，减慢心室频率。 3、阵发性室上性心动过速：强心苷增强迷走神经功能，降低心房的兴奋性，以终止阵发性室上性心动过速的发作。,41,42,【不良反应和防治】 临床应用强心甙时应注意毒性反应，原因是: 安全范围小、治疗量已接近中毒剂量的6
13、0%，进行治疗药物监测。 个体差异大。,1、心脏反应：50%病例 各型心律失常 （1）快速型心律失常：以室性早搏最常见，有时出现二联律、三联律。 （2）房室传导阻滞：提高迷走兴奋性和抑制Na+-K+-ATP酶有关。细胞失钾，静息膜电位变小，使零相除极速率降低，传导阻滞。 （3）窦性心动过缓：抑制窦房结,43,44,中毒的防治 1、KCl： 治疗强心苷所致的快速型心律失常。K+能与强心苷竞争心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶的结合，减轻或阻止毒性的发生发展。 2、苯妥英钠：严重心律失常 3、利多卡因：室性心动过速、室颤 4、缓慢型心律失常：阿托品,45,2、胃肠道反应：出现较早
14、，有厌食、恶心、呕吐、腹泻。 应注意与本身病症状相区别。 3、CNS：头痛、失眠、视觉障碍（视力模糊）、色视障碍。视觉异常是强心苷中毒的先兆。,46,五、药物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换），90%患者的地高辛血浓提高1倍。减量 2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地高辛血药浓度。 与维拉帕米合用，可使地高辛血药浓度升高70%，引起缓慢型心律失常。 因维拉帕米能抑制地高辛经肾小管分泌，减少消除。减量 3、苯妥英钠能增加地高辛的清除。,二、非苷类正性肌力药,（一）儿茶酚胺类 CHF时交感激活状态，内源性NA长期影响使受体下调，心肌细胞对儿茶酚胺类药物和受体激动药敏感性下降。,47,
15、1、DA：小剂量 ：D1、D2-R稍大剂量：-R大剂量：-R应用：急性心衰，静滴。 2、多巴酚丁胺： 1-R应用：对强心苷反应不佳的严重左室功能不全和心梗后心功能不全者。,48,（二）磷酸二酯酶抑制药,磷酸二酯酶抑制药 PDEI抑制PDE-III提高心肌细胞cAMP增加Ca2+i正性肌力，血管舒张 米力农 氨力农 维司力农,49,第六节 扩血管药 硝酸酯类（释放NO）、 肼屈嗪、硝普钠（NO）、哌唑嗪（阻断1 受体）,50,药理作用改善CHF的血流动力学： 扩张静脉使回心血量下降 ，降低前负荷，缓解肺淤血症状。 扩张动脉降低外阻，降低后负荷，改善组织缺血。,51,第七节 钙增敏药及钙通道阻滞药
16、,一、钙增敏药 作用于收缩蛋白，增加肌钙蛋白C（TnC）对钙离子的亲和力，增强心肌收缩力。 【作用机制】 1、调节肌丝对Ca2+的反应： 2、激活ATP敏感的钾通道：扩血管、改善心肌血供，降低心肌耗氧,52,二、钙通道阻滞药,【机制】 1、扩张外周动脉，降低总外周阻力，减轻心脏后负荷，改善CHF的血流动力学障碍； 2、降压、扩张冠脉，对抗心肌缺血 3、改善舒张期功能障碍，缓解钙超载，改善心室功能 长效钙通道阻滞药：氨氯地平 适应症：继发于冠心病、高血压及舒张功能障碍的CHF,53,【复习思考题】,1治疗心力衰竭的药物种类及各类药物的作用机制。 2强心苷的药理作用和临床应用。 3常用强心苷类药物的体内过程特点 4强心苷的中毒表现及其防治。 5血管紧张素I转化酶抑制药治疗心力衰竭的意义。,
