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1、白血病的靶向及抗体治疗进展,上海交通大学医学院附属第九人民医院血液科,一.AML的遗传学特点和靶向治疗,遗传和表型复杂- 基因多样性相同的信号转导通路和转录程序,染色体易位和点突变：各种信号通路造血干细胞增殖和生存造血转录因子造血细胞分化异常新的治疗途径：打断增殖和/或存活的信号通路开发制剂纠正造血细胞分化障碍,多步骤的发病机制,流行病学和遗传学资料显示AML细胞会反复发生多种突变：点突变/基因重组/染色体易位t(15:17)转基因小鼠模型在最终导致APL前6个月潜伏期和不完全外显(15%-30%)Greaves等研究证实：特定白血病相关的染色体易位，在子宫内个体发育时就存在，但并不发病，直到
2、出生后，经过一段时间才出现白血病,根据突变图谱分析：人类急性白血病相关等位基因可分为两组互补的基因群：一组赋予造血祖细胞增殖和/或生存优势一组削弱造血祖细胞的分化能力，造成分化障碍，从而赋予处于某一特定分化阶段的造血细胞自我更新的能力,AML突变基因第一组互补的基因组能造成信号转导通路异常激活。RAS家族成员突变后激活受体酪氨酸激酶KIT和FLT3基因突变后激活NF-1功能缺失造血磷酸化酶SHP-2突变后功能获得 50%的AML患者可发生上述突变，但对某一患者只会有一种发生，说明这些突变可被视作一组互补的基因组，其中任一突变都足以赋予白血病细胞增殖和生存优势。,编码RAS家族小G-蛋白的基因发
3、生突变后，可导致类似受体酪氨酸激酶突变的效果。 大约10%20%的白血病患者N-RAS产生突变并内在性激活；K-RAS突变患者占515%，而H-RAS鲜有突变发生。 包含RAS变异的白血病标本不存在酪氨酸激酶融合或激活突变。这证实AML中RAS和酪氨酸激酶分子同属于一个互补基团。,C-KIT在60%-80%患者中有表达，在肥大细胞白血病和一些髓性白血病中被某些点突变所激活。 JAK2可被V617F点突变激活，存在于绝大多数真红和相当一部分原发性血小板增多或特发性骨纤患者，均可能演变为AML。 5%MDS中也有V617F的JAK2突变。,30%35%的AML患者 FLT3发生突变并被激活20%2
4、5%的AML患者 FLT3的近膜区域有内部串联重复序列(ITD)出现。使FLT3酪氨酸激酶在结构上持续激活，或该激酶的催化环内发生突变。大多数研究显示，伴有FLT3突变的AML患者，无论是儿童还是成人，预后都很差。,实验证实：酪氨酸激酶结构上的激活虽然足以诱导骨髓增生，但并不能导致AML发生，也就是说激活的酪氨酸激酶要能够直接导致白血病发生，似乎还需要与基因突变共同作用,NF1是肿瘤抑制蛋白的一种，正常情况下，NF1通过增强内在GTP酶活性导致RAS失活。 当一条NF1等位基因遗传性丢失时，神经纤维瘤患者显现出幼稚粒单核细胞白血病症状；如果剩下的另一条也丢失。则成为AML。,当SHP-2/PT
5、PN11发生点突变后，其磷酸酶活性被激活，进而活化受体酪氨酸激酶（PTK）途径。,AML中第二组互补的基因组包括转录因子或转录共激活物，对正常造血细胞发育至关重要。已知急性白血病中有许多染色体易位都影响到核结合因子CBFC,染色体重排影响的因子还包括视黄酸受体（RAR），MLL蛋白及HOX蛋白。点突变引起的影响髓系分化的转录因子包括C/EBP和PU1。,CBFC是一个由RUNX1 (即AML1)和CBF两个亚单位构成的异二聚体。无论是RUNX1或CBF的纯合子都会导致其功能的完全丧失，最终引起基因工程小鼠体内定向造血功能的完全缺如。这说明CBFC的这两个组成成分对于造血系统的分化缺一不可。,获
6、得性基因重排或基因突变会导致CBFC的功能缺失，从而影响造血系统的分化。 利用不同细胞系而获得的实验证据都提示那些与白血病相关的融合蛋白都表现为对CBFC的显性负作用。通过异常地募集包括组蛋白去乙酰化酶在内的共抑制复合物来抑制CBFC的靶基因的活性，而非激活之。,3、饮食相关因素：肝癌的发生与生活习惯息息相关。长期进食霉变食物、含亚硝胺食物、微量元素硒缺乏也是促发肝癌的重要因素。黄曲霉毒B1是目前已被证明有明确致癌作用的物质，主要存在于霉变的粮食中，如玉米、花生、大米等。另外当摄食大量的含有亚硝酸盐的食物，亚硝酸盐在体内蓄积不能及时排出，可以在体内转变成亚硝胺类物质，亚硝酸盐含量较高的食物以烟
7、熏或盐腌的肉制品为著，具有明确的致癌作用。同时肝癌的发生也与遗传因素、寄生虫感染等因素相关。1 临床表现 疾病症状肝癌的早期表现很不典型，往往容易被忽视。以下症状可供参考： 1、食欲明显减退：腹部闷胀，消化不良，有时出现恶心、呕吐； 2、右上腹隐痛：肝区可有持续性或间歇性疼痛，有时可因体位变动而加重； 3、乏力、消瘦、不明原因的发热及水肿； 4、黄疸、腹水、皮肤瘙痒； 5、常常表现为鼻出血、皮下出血等。 肝癌的一些典型症状只有疾病进展到中晚期时才会发生，而那时往往已经丧失手术机会，因此平时的自我检查非常重要。当感觉疲惫乏力持续不能缓解时，很可能是肝病的预兆；心窝处沉闷感，或是腹部右上方感觉钝痛
8、，有压迫感和不适感等，体重减轻，时有原因不明的发烧及出现黄疸，应尽早前往医院检查。1-2 诊断鉴别检查主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏影像学检查。甲胎蛋白是目前常用的，也最简单实用。我国60%以上肝癌病例的血清AFP400 g/L，95%的肝癌患者具有乙肝病毒（HBV）感染的背景，10%有丙肝病毒（HCV）感染背景，还有部分患者HBV和HCV重叠感染，因此如果在病毒性肝病基础上合并AFP 400 g/L应该高度怀疑肝癌可能，尽早完善影像学相关检查，做到早发现、早诊断、早治疗。 现代医学影像学手段也为肝癌的诊断提供了很大的帮助，为肝癌的定位、定性、定量、定期和制定治疗方案提供了可靠的依据。
9、1、最常用的是肝脏超声检查，超声检查为非侵入性检查，对人体组织无任何不良影响，其操作简单、直观准确、费用低廉、方便无创、广泛普及，可用于肝癌的普查和治疗后随访。 2、CT已经成为肝癌诊断的重要常规手段。腹部CT增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系，对于进一步明确诊断，与其他良性肝脏占位相鉴别，同时明确肝癌的分期分级，对于指导治疗及判断预后有重要意义。通过影像分析软件还可以对肝脏内各管道进行重建，可以精确到各肝段血管的走行，肿瘤与血管的关系，模拟手术切除平面，测算预切除肿瘤的体积和剩余肝体积，极大的提高手术安全性。 3、肝脏特异性MRI能
10、够提高小肝癌检出率，同时对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别有较大帮助，可以作为CT检查的重要补充。 4、PET（正电子发射计算机断层扫描）-CT全身扫描可以了解整体状况和评估肿瘤转移情况，更能全面判断肿瘤分期及预后，但是价格较为昂贵，一般不作为首选检查。,医学健康系列精品课件,最好的专业文档，免费在线浏览，下载后可以修改编辑，欢迎下载收藏。,在AML中，已知的导致该复合因子异常的染色体易位至少有三处：t(8;21)，产生Runx1-MTG 8融合；16号染色体的倒位产生了CBF-MYH11融合；t(3;21)产生了Runx1-EVI1融合蛋白，Runx1-EVI1同MDS发生和AML治
11、疗有联系。 此外，Runx1DNA结合域的点突变同家族性血小板异常相关，后者易转化为白血病及某些罕见的AML。,基因突变和基因重排使CBFC的功能受累，这在AML的发病机制中发挥着重要的作用，但却不能直接导致AML的发生。实验动物中，成熟的造血祖细胞中RUNX1-MTG8的表达无法诱导AML发生，只有在使用化学诱变剂(如乙基-亚硝基脲，ENU)或者是感染有复制能力的逆转录病毒，插入基因组不同位点而引起二次突变，才会导致AML发生,APL伴有的染色体易位，通常总累及17号染色体上的维甲酸受体(RAR)及其5个不同伙伴基因中的一个。每一种APL的特征都是分化受阻，造血细胞的发育停滞在早幼粒细胞阶段
12、。,PML-RAR对RAR表现为显性负作用，它通过募集共抑制复合物来抑制维甲酸靶基因的表达，而非刺激其表达。,ATRA治疗APL的疗效与ATRA结合到融合蛋白的能力有关，在此过程中共抑制复合物被解离，最终会导致融合蛋白的降解。这之后，早幼粒细胞可以进行正常的造血分化程序，直到最后细胞凋亡。,从ATRA通过解离共抑制复合物，进而逆转PML-RAR的转录抑制作用的这一过程中，可以提示：共抑制复合物中的重要成分组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，除了对APL有治疗作用外，还可对其他以异常募集细胞核共抑制复合物为特征的白血病起治疗作用，其中包括如伴有RUNX1-MTG8和CBF-MYH11的白血病。,小鼠动物模
13、型的研究提示，二次突变是APL的发病机制中不可缺少的，其他一些来自APL患者基因型的分析结果也支持APL的发病需要不只一种突变。至少30%的APL患者包含除了t(15:17)引起的PML-RAR融合基因以外，还有FLT3-ITD突变的激活，从而提示至少在部分APL患者中，这两种突变都是APL发病所需的。,98%以上的APL病例与t(15;17)相关，产生PML-RAR融合蛋白。t(11;17)产物是PLZF- RAR融合蛋白，其诱发的APL不到总病例1%，该类型对维甲酸有耐药性。 最近1篇报道表明：疾病的进程需要中性粒细胞弹性蛋白酶对PML-RAR融合蛋白进行特定的切割。与进展中的具有信号传导
14、途径和转入途径协同作用的动物模型相吻合，FLT3突变在APL中很普遍，小鼠模型显示，骨髓细胞FLT3和PML-RAR共同表达，加速了疾病发展。,在AML伴有染色体易位的患者中，所涉及并已明确的其他转录因子和转录共激活物包括转录因子HOX家族(它被发现在十几种染色体易位中受到累及)、MLL基因(有四十几种不同的染色体易位累及到它)，CBP、P300、MOX和TIF2等基因。,已设计出一种模拟AML发病的动物模型，拥有至少两种互补的基因组中的突变基因。 当单独表达赋予增殖和/或生存优势的突变基因时，表现为伴有白细胞增多和分化正常的MPD。,当单独表达诸如RUNX1-MTG8时，则影响分化，表现为无
15、限增殖，类似一种MDS中造血祖细胞的行为。 在此动物模型中，当共同表达赋予增殖和/或生存优势的突变基因(如FLT3-ITD)和影响造血细胞分化的突变基因(如PML-RAR)时，则会导致AML,表达PML-RAR融合蛋白的骨髓细胞用FLT3-ITD转导后，经过缩短的潜伏期后发病，疾病的外显率为100%。用该动物模型进行研究发现小分子的FLT3抑制剂对于ATRA治疗APL至少有累加作用。,许多研究指出FLT3突变是年龄小于65岁的AML患者中一个独立的提示预后差的影响因素。正因为如此，它也成为吸引人们关注的一个干扰治疗的靶点,现已确定不少具有适合临床实验特性的FLT3选择性的抑制物，包括PKC41
16、2、MLN518、SU11248、SU5614、SU5416和CEP-701。这些抑制剂都只有选择性，而非特异性。如MLN518 也是KIT和PDGFR潜在的抑制剂；CEP-701还可以抑制TRKA；PKC412可抑制KIT、PDGFR和蛋白酶C；SU11248同时还能抑制KIT和PDGFR。,目前，FLT3抑制剂治疗AML的I/II期临床试验已经开展。大多数的临床试验治疗都是针对已有FLT3突变的复发的AML患者。一些已在其他疾病中完成I期试验的FLT3抑制剂，如PKC412和CEP701，目前已进入II期临床试验治疗AML。MLN518目前正在进行I期试验。,最近的报告显示这些制剂都具有适当的安全范围并对临床适应证有一定的疗效。今后的研究需要证实，这些制剂能否在将来的AML治疗中占有一席之地；它们可否与其他药物联用，成为AML的有效治疗手段。,人们现在正积极研究可抑制法呢基转移酶(FTIs)，从而抑制Ras以及抑制其他法呢基化蛋白质的小分子，因为该小分子有可能对AML有效。明确FTI的靶点或许是探究建立其他治疗手段一个富有成效的途径。,
