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1、嗜铬细胞瘤的诊治进展,前 言,肾上腺内的嗜铬细胞瘤（Phaeochromocytomas PHEO）：起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状 肾上腺外的嗜铬细胞瘤（extra-adrenal phaeochromocytomas ）或副神经节瘤（Paragangliomas PGL）：起源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源于交感神经（腹部、盆腔、胸部）和副交感神经（头颈部）者,前 言,10 肿瘤1 0 为 恶 性 1 0 为双侧病 灶 1 0 为无 功能 性 肿瘤1 0 肿 瘤 为 家 族 遗 传 致 病1 0 的病 例为儿 童,发病机制及原因,1
2、.发病机制尚不明确，可能与遗传有关 2.遗传因素：研究表明约30%有家族遗传背景 1）多发性内分泌瘤病II型（Multiple Endocrine Neoplasia Type 2，MEN 2A、 MEN 2B ），RET基因突变 2）林 道 奇 病（ von Hippel-Lindau Disease，VHL），VHL基因突变 3）多发性神经纤维瘤病I型（Neurofibromatosis Type 1，NF1），NF1基因突变 4）家族性PHEO-PGL综合征：SDHD、SDHB 或 SDHC 基因突变,临床表现,高血压：是最常见的临床症状， 发生率约 80%90%。50%60%为持续性，
3、 40%50%为发作性，10%50%可出现体位性低血压，5%血压正常。可伴有典型的头痛、心悸、多汗 “三联征”，其发生率为 50%以上 心肌病、高钙血症、血尿、糖尿病、库欣综合征、肠梗阻、甚至视力下降 家族性 PHEO/PGL 可以相关综合征的临床症状和体征为主要表现 急症形式：如高血压危象、休克、急性心衰、肺水肿、心肌梗死、 严重心律失常、急性肾功能不全、高热,诊断进展,可疑病例的筛查指征： （1）伴有头痛、心悸、大汗等“三联征”的高血压（2）顽固性高血压 （3）血压易变不稳定者 （4） 麻醉、 手术、 血管造影检查、 妊娠中血压升高或波动剧烈者， 不能解释的低血压 （5）PHEO/PGL
4、家族遗传背景者 （6）肾上腺偶发瘤 （7）特发性扩张性心肌病,诊断进展,嗜铬细胞瘤的诊断,定性诊断,定位诊断,遗传性综合征的 诊断和基因筛查,解剖影像学,功能影像学,嗜铬细胞瘤的诊断,定性诊断,诊断进展定性诊断,儿茶酚胺是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质。儿茶酚和胺基通过酪氨酸在交感神经、肾上腺髓质和嗜铬细胞位置的酶化步骤结合。儿茶酚胺是指去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺,儿茶酚胺的代谢,诊断进展定性诊断,儿茶酚胺（CA）的代谢 1） Epinephrine 2） Norepinephrine 3） Dopamine 主要代谢产物 1）Metanephrine（MN，3-甲氧基肾上腺素）2）No
5、rmetanephrine（NMN,甲氧去甲肾上腺素）3）VMA（香草扁桃酸）,诊断进展定性诊断,儿茶酚胺（catecholamines，CA）的合成 1）Epinephrine：肾上腺PHEO；偶尔发现复发的肾上腺外PHEO主要产生肾上腺素 2）Norepinephrine：肾上腺外PHEO； 1/3肾上腺PHEO仅产生去甲肾上腺素 3）Dopamine ：肾上腺外PHEO；以多巴胺为主的虽有报道，但相当罕见这些CA产量不同与其合成酶分布不同有关,诊断进展定性诊断,24小时尿CA：（推荐） 主要指标。敏感性84%， 特异性81%， 假阴性率14%。 结果阴性而临床高度可疑者建议重复多次和/或
6、高血压发作时留尿测定，阴性不排除诊断 血浆游离MNs：（推荐） 包括MN和NMN。 敏感性97%99%， 特异性82%96%，适于高危人群的筛查和监测。 阴性者几乎能有效排除PHEO/PGL， 假阴性率仅1.4 % 24h 尿分馏的 MNs：（推荐） 须经硫酸盐的解离，特异性高达 98%，但敏感性略低，约 69%， 适于低危人群的筛查 24h 尿 VMA ：（可选）敏感性仅 46%67%， 假阴性率 41%， 但特异性高达 95% 血浆 CA：（可选） 结果受多种生理、病理因素及药物的影响 * 若 MN s 高于正常参考值4倍以上 ，100 %能明确诊断。若轻 度升高 ， 则应重复检测,诊断进
7、展定性诊断,其他检测 1）血浆嗜铬粒蛋白A：敏感度为86%，特异度为74%；如联合检测血浆CA浓度，在被检测者肌苷清除率至少为80 mL/min时，其阳性预测率高达98%。 2）激发实验：胰高糖素兴奋试验；可乐定抑制试验。,诊断进展定性诊断,标本采集 1）血浆：被检测者检测前一夜应充分休息；抽血前至少平卧15分钟；预先留置静脉导管至少20分钟。检测MN并不需要在症状发作时或诱导发作时抽取血样，以最大程度降低假阳性率。 2）24小时尿液：受影响因素较多；检测CA时，尿液标本需要HCL酸化，检测MN不需酸化；均需要低温冷藏。,诊断进展影像诊断,解剖显像 一、B超 1.表现为均一低回声的圆形、卵圆形
8、肿物，肿瘤较大者因有出血、坏死，回声不均一。 2.虽有一小数量组数据显示其对PHEO的敏感度为8389，但总体特异性只有60。 3.费用低廉，可作为筛查用，不推荐用于明确诊断，除非婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏或无CT、MRI检查设备。,诊断进展影像诊断,解剖显像 二、CT 1.12cm的PHEO密度均一，值在4050HU，均匀强化；如肿瘤较大或出血、坏死，坏死区域密度较低。 2.对肾上腺的PHEO，可检测到0.51.0cm；对肾上腺外的，可检测到1.02.0cm。 3.敏感度：多数报道对肾上腺的高达8594，甚至有100的报道；对未手术的肾上腺外的、转移或复发者高达90左右；对术后的敏感度降
9、为77。大宗病例检查结果显示：肾上腺的PHEO通过CT平扫、增强后的诊断敏感度98、特异度为92CT 平扫 + 增强（推荐首选）：肿瘤内密度不均和显著强化为特点，能充分反映肿瘤形态特征及与周围组织的解剖关系,诊断进展影像诊断,解剖显像 三、MRI 1.T1期显像表现为与肝脏、肾脏、肌肉相类似的信号，较易与脂肪组织区别开；T2显像表现为高于上述组织的高信号。如有出血、囊性变，其信号可能不均匀，并应注意与肾上腺腺瘤或皮质癌区别。 2.敏感度，多数报道对肾上腺的高达93100；对肾上腺外的、转移或复发者高达90左右；排除PHEO的诊断特异度为50。 3.虽然MRI检查较CT费用高，但因其无放射损害，
10、可用于婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏者等；对怀疑肿瘤位于心血管内的，其诊断率优于CT。,诊断进展影像诊断,功能显像（推荐有条件的地区选择） 不作一线推荐 功能影像检查的价值和指征1）确诊定位并利于鉴别诊断2）检出多发或转移病灶（分泌E的PHEO5cm；分泌NE的PHEO；功能性PGL）3）生化指标阳性或可疑，CT/MRI未能定位者4）术后复发者,诊断进展影像诊断,功能显像 一、间碘苄胍显像(Metaiodobenzylguanidine， MIBG)：MIBG为去甲肾上腺素类似物，能被嗜铬细胞儿茶酚胺囊泡摄取131I MIBG的费用低，易制作；其半衰期为8.2天，可发射高水平射线。其诊断PHE
11、O的敏感度为7790；特异度为95100。同时它具有治疗恶性PHEO的作用,诊断进展影像诊断,功能显像 一、MIBG显像123I MIBG则相反，它不易制作，半衰期为仅13小时，发射低水平射线，显示的图像较131I MIBG 清晰，故其敏感度为83100，特异度为95100。适用于检测复发、转移性PHEO，或者是纤维化肿瘤、不常见位置肿瘤以及解剖紊乱部位肿瘤。其诊断应用价值优于131I MIBG 。,诊断进展影像诊断,功能显像 二、正电子发射断层摄影（Positron Emission Tomography，PET）1. 18FFDG (氟脱氧葡萄糖) PET利用转移性肿瘤的糖代谢升高的特点，
12、以标记的葡萄糖作为示踪剂如18F- fluorodeoxyglucose (FDG)的PET显像可以发现转移性的PHEO，但 因所有代谢旺盛的细胞都能摄取FDG，故FDG PET显像特异性不强。虽然恶性PHEO可能更多摄取FDG，但采用半定量分析方法并不能区分良、恶性PHEO 。FDG PET 较MIBG 显像更易发现转移灶，其显像密度低于MIBG 显像。,诊断进展影像诊断,功能显像 二、PET2. 11C-hydroxyephedrine(对羟麻黄碱)PET 和 11C-epinephrine(肾上腺素)PET 半衰期短，制作费用高，对MIBG摄取影响的药物亦可对二者的摄取产生影响 3.18
13、F -dihydroxyphenylalanine （左旋多巴）(18F-DOPA) PET18F-DOPA是多巴胺（dopamine，DA）的前体,正常肾上腺组织不摄取，有人利用18F-DOPA PET技术检测14例良性肾上腺PHEO，结果均显像；3例肾上腺外PHEO有1例显像，该例经MRI证实，但131I MIBG 显像为阴性。,诊断进展影像诊断,功能显像 二、PET4. 6-18F-fluorodopamine（氟多巴胺） (18FDA) PETDA 是合成CA所必需的，以DA类似物 18FDA 作为示踪剂进行PET检查，发现18FDA 很好地可定位于肾上腺内、肾上腺外，包括转移瘤。在一
14、组28例PHEO中， 18FDA PET显像均为阳性，其中部分患者MIBG显像却阴性。18FDA PET是目前定位诊断PHEO最准确的检测方法，仅NIH有该试剂。,诊断进展影像诊断,功能显像 三、生长抑素受体（Somatostatin Receptor ）显像73的PHEO细胞表达生长抑素受体（主要表达2和4型），奥曲肽（Octreotide）为生长抑素类似物，与生长抑素受体的亲和性依次为2、5、3型临床上123I-Tyr3和111In-DTPA标记Octreotide进行生长抑素受体闪烁显像,结果发现显像敏感性不及MIBG，MIBG阳性的PHEO/PGL仅25%34%奥曲肽阳性，但对恶性/转
15、移性病灶的敏感性优于MIBG（87%和 57%）,诊断进展影像诊断,诊断进展影像诊断,Fig. 4. Coronal PET images of metastatic PHEO. 6-18F-fluorodopamine scanning detected a large primary PHEO (P) in the abdomen and several metastatic lesions in bone (arrows). The lesions in the right humerus, ribs, and ternum were not evident by 99mTc-methy
16、ldiphosphonate scanning.,诊断进展影像诊断,FIG. 6. Widespread metastatic disease with lesions in the chest, abdomen, right acetabulum, and right thigh (arrows) seen on an Octreoscan of a 47-yr-old patient with recurrent PHEO. Uptake of octreotide in the right kidney is prominent (asterisk). In this patient, 123IMIBG studies did not show definite foci of uptake.,遗传性综合征的诊断和基因筛查,大约 1/3 的 PHEO/PGL 有遗传因素参与 遗传性综合征和基因筛查的价值（1）主动监测肿瘤复发或多发；（2）及早发现其他受累系统病变；（3）监测无症状的亲属，早期发现肿瘤；（4）致命性肿瘤的预防如 RET 突变患儿的甲状腺 预防性切除,
