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1、糖尿病的药物治疗,张雷,糖尿病治疗的五架马车,DM教育 饮食控制 运动疗法 血糖监测 药物治疗,一、口服降糖药,分类 1 胰岛素促分泌剂 磺脲类促分泌剂 非磺脲类促分泌剂 2 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 3 双胍类 4 -糖苷酶抑制剂,磺脲类促分泌剂,通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果。 常用药物： 格列苯脲(优降糖) 格列齐特(达美康) 格列吡嗪(美吡达、迪沙片) 格列吡嗪控释片 (瑞易宁) 格列喹酮(糖适平) 格列美脲(亚莫利、迪北),磺脲类药物适应症,可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药； 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮； 轻中度肾
2、功能不全患者可选用格列喹酮； 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。 FPG13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好,磺脲类药物使用方法,适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选 小剂量起步 餐前服用（餐前半小时） 剂量随血糖变化调整 可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用,禁忌症,1型糖尿病患者； 妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病； 2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿
3、病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。,副作用,低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。 体重增加 其他不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹 对心血管系统的可能影响 ：影响缺血预适应,非磺脲类促分泌剂,Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈) 又称为餐时血糖调节剂,与磺脲类药物类似，作用位点也是胰岛细胞膜受体，促进胰岛素的分泌，但是其结合和解离速度更快、作用时间更短，药物吸收速度更快。恢复餐后早期胰岛素分泌时相
4、的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。,适应症,正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者； 不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者； 不能固定进食时间的患者。,副作用,耐受性良好，对血脂代谢无不良影响； 仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重； 低血糖发生率较磺脲类低，且多在白天发生，而磺脲类则趋于晚上发生。,双胍类,常用药物 二甲双胍 （格华止 、盐酸二甲双胍 、美迪康）,作用机制,抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。 改
5、善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用； 减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果 其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常,适应症,2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选 对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用 在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应 1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量； 在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制,禁忌症,糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗； 严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心
6、力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。 妊娠期妇女；年龄65岁；进食过少的患者。 有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。 由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。,二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用,控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症 增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平 降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用,-糖苷酶抑制剂,常用药物 阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程； 伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,作用机制,可逆性（竞争性）抑
7、制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。 作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。 对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖,适应症,空腹血糖在6.1-7.8mmolL-1 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症 空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用 治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生,副作用,常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后
8、缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常 单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。 不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。,禁忌症,炎症性肠病 血肌酐大于177mol L-1 （2.0mg/dl） 18岁以下 妊娠及哺乳者禁用,噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂（TZDs）,常见药物 环格列酮(Ciglitazone) 曲格列酮(Troglitazone，TRG) 罗格列酮(Rosiglitazone，RSG) 吡格列酮(Pioglitazone，PIO),适应症,适用于肥胖/超重的T2D患者。 TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其
9、它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。 与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。 虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。,水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。 体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下 TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。 罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。,副作用,慎用或禁用于心
10、功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。 对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。 肝功能或肾功能障碍，严重贫血。,禁忌症,其他研制中的新药,肝糖生成抑制剂 糖异生抑制剂 胰岛素降解抑制剂 食欲抑制剂 PPAR激动剂，PPAR和PPAR双重激动剂 其他：ACE抑制剂、受体阻滞剂、钒酸盐及中草药等。,二、胰岛素制剂,胰岛素的剂型,1、正规胰岛素（RI）：皮下注射301h起效，高峰24h，持续68h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。 2、鱼精蛋白锌胰
11、岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰时间1424h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。,3、RI+PZI混合使用：RI 与PZI 比例为231。若为21，则混合后RI约13，而PZI为23；若为11混合，相当NPH。 4中性短效可溶性人胰岛素 （如诺和灵R和优必林R）：皮下注射起效0.5小时，最大作用时间1 3h，持续时间8h。亦可通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵持续皮下输注。,5. 低精蛋白锌人胰岛素（NPH） 皮下注射起效时间1.5h，最大作用时间4 12h，持续时间24h。亦可肌肉注射。 6. 中性预混型人胰岛素（如诺和灵30R） 30为中性短效可溶性人胰
12、岛素， 70为NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2 8h，持续时间24h， 亦可肌肉注射。,7. 中性预混型人胰岛素（诺和灵50R） 50为可溶性中性短效人胰岛素，50为同种NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用时间28h， 持续时间24h。 8. 自行混合人胰岛素 临床可根据需要将中性人短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。,9、超速效型胰岛素：赖氨酸脯氨酸胰岛素（简称Aspart-诺和锐 和Lyspro）。皮下注射吸收较快，约30分钟可达最大血浓度，1h左右达最大降血糖作用，持续作用时间3.6h左右，尤其较适用于以下患者： 因其吸收快，可在即将进餐时注射， 对不大遵守医
13、嘱或 不按时用药者更有利 对餐后高血糖更有效 其作用时间短， 尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者,10、长效人胰岛素类似物（NN304和HOE901）、NN304： 在人胰岛素B链第29位赖氨酸上结合了一个N16-烷酸基的游离脂肪酸，又称为N-棕榈酰基赖氨酸人胰岛素。NN304吸收入血液循环后可与白蛋白结合，明显延长其半衰期（约14h），NN304睡前注射可有效控制基础血糖，而不易发生低血糖。NN304同样能与快速胰岛素混合，生成一种集快速与长效与一体的混合制剂。,11、HOE901：又称精氨酸-甘氨酸人胰岛素或Glargine，它是在人胰岛素B链羧基端连结了两个精氨酸以及在A链羧基端的最后一个
14、天门冬氨酸被甘氨酸取代。 HOE901作用缓慢，可维持24小时而无明显的血药峰值，可每天注射一次，以保持“基础状态胰岛素水平”，与餐前注射短效或超短效胰岛素联合使用，可较好地模拟生理性的胰岛素血浓度水平。,12、人胰岛素类似物预混制剂 BIAsp30：Aspart30%+NPH70%） NOVOMix30：Aspart30% 鱼精蛋白Aspart70% HumalogMix25：Lispro25% NPL75%-鱼精蛋白Lispro HumalogMix50：Lispro50%+NPL50%,胰岛素的给药途径,1、皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式
15、。 注射部位：脐周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等，腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小。其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收，易致运动或洗澡后低血糖，须注意。,注意事项 与进餐相配合一致。 自行混合胰岛素时应先抽吸短效胰岛素，再抽中效或长效胰岛素，动物胰岛素不与人胰岛素混合。 动物胰岛素换用人胰岛素时，总量需减少20% 左右。,笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好,2、静脉给药 只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。常用的载体溶液为生理盐水、氯化钾溶液、葡萄糖溶液、氨基酸混
16、合液、血浆代用品、不含有脂质的胃肠外营养的混合液等，另外胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物，因此这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相混合。,肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，且注射使用不方便、不适感和个体变异性大，临床很少使用。 鼻腔或口腔 通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下注射的9%，临床不实用。 肺吸 经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利用度明显低。,直肠给药 通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓度不稳定，使用不方便，未能推广应用。 口服 利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。 腹腔 多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较皮下应用更接近生理状态。,
