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1、重症肌无力的药物治疗,1994年,眼肌型MG患者中1020可自愈，20 30始终局限于眼外肌，其余的5070中，绝大多数患者可能在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成全身型MG。 约2/3的患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰，20左右的患者在发病1年内出现MG危象。 肌无力症状和体征在某些条件下会有所加重，如上呼吸道感染、腹泻、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和用影响神经肌肉接头传递的药物等。 随着机械通气、重症监护技术以及免疫抑制剂广泛应用于MG的治疗，目前病死率已降至5以下。,预后,预后,中国重症肌无力诊断和治疗指南2015,重症肌无力的治疗目标,MG患者的发病年龄大多在社会活动
2、性高峰年代，因此，治疗目标应该是： 使眼症状、四肢肌无力、吞咽困难及呼吸困难缓解； 预防上述症状的复发； 回归正常的社会生活。,治疗,MG治疗的基本指南,治疗的主要靶器官是胸腺 针对烟碱性乙酰胆碱受体自身抗体的产生 以根治性免疫疗法为中心，长期抑制抗乙酰胆碱受体抗体的产生为目标（免疫抑制治疗） 将抗乙酰胆碱受体抗体短期清除（血浆交换疗法） 恢复突触传递功能辅助药应用（抗乙酰胆碱酯酶药） 对胸腺异常者行胸腺切除术,治疗,治疗,M G,胆碱酯酶抑制剂,肾上腺皮质激素,免疫抑制剂,胸腺治疗 （手术、放射）,免疫 球蛋白,血浆 置换,1.抗胆碱酯酶药,可改善症状, 不能影响病程,治疗,适用症：除胆碱能
3、危象以外的所有MG病人。 作用机制：通过使乙酰胆碱降解减慢增加接头处的乙酰胆碱的量，增加乙酰胆碱结合受体的机会。 副作用: M（毒蕈碱）胆碱作用：纯属副作用，重者可以有心跳骤停、血压下降。在治疗过程中，宜用M胆碱能的拮抗剂如阿托品。 N（烟碱）胆碱作用：用量适当时，对MG起治疗作用，增加肌力；过量时，轻者表现为肌束震颤，重者可因脑内胆碱能神经元持续去极化阻滞而致意识障碍甚至昏迷。,腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等,毒蕈碱样副作用,预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多,治疗,1.抗胆碱酯酶药,常用的胆碱酯酶抑制剂:甲基硫酸新斯的明
4、 肌肉注射，用量1.0-1.5mg/次，作用时间30-60分钟。嗅吡斯的明口服，60mg/片，最大剂量12片/日。作用时间为2-8小时，所以投药时间为6-8小时，对延髓肌肉无力效果较好。 胸腺摘除术后的用量问题根据研究表明在胸腺摘除术后个别病人对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态，术后宜用术前半量，3天后改服全量。,治疗,1.抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶抑制剂的长期使用问题胆碱酯酶抑制剂只能治标，不能改变其根本的免疫病理过程，在实验性自身免疫的动物尸检发现，应用胆碱酯酶抑制剂的动物的神经肌肉接头处的病理改变较非治疗组重。临床上也观察到病人随病程延长往往需增加剂量直至用大剂量也无效。所以不宜长期单独使用。部分
5、眼肌型患者在2年内1/4有自发缓解，这些病人可单独应用胆碱酯酶抑制剂，等待自发缓解的到来，若3-6个月无效，则考虑加用激素治疗。,1.抗胆碱酯酶药,治疗,抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用,用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗,剂量&疗程个体化,Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等,副作用,病因治疗,2.皮质类固醇,治疗,适应症：单纯眼肌型MG病人；胆碱酯酶抑制剂疗效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型MG病人。 作用机制：免疫抑制和终板再生。 早期使病情加重：治疗早期，48%的病人病情加重，其中86%需辅助呼吸。加重开始于治疗后1-17天
6、，持续1-20天。此种治疗需要在监护病房内进行。加重机理：直接阻滞神经肌肉接头处的传递；增加血清中乙酰胆碱受体抗体滴度。早期加重与其后的疗效无关。,治疗,肾上腺糖皮质激素,疗效 80-90%的患者有效，高龄、胸腺瘤患者效果较好，疗效与病程无关。平均1/2-60天起效，所以应当用足60天后才能宣告无效。 用法小剂量递增疗法：已经不用大剂量递减疗法：强的松60-80mg/日，出现连续好转后逐渐减量，于病情好转后尽快减量乃至完全停用胆碱酯酶抑制剂。维持量为不引起症状恶化的最小剂量，一般为隔日20-40 mg/日。冲击疗法：适用于已发生危象、已经插管的病例，大剂量递减无效的病例。,治疗,肾上腺糖皮质激
7、素,疗程：非胸腺摘除术后而是激素治疗为主者，疗程为2-4年。 副作用：高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松、体重增加等。,治疗,肾上腺糖皮质激素,大剂量泼尼松(开始60-80 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔日5-15mg/d),隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达高峰,甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d,连用3-5d, 1-3个疗程,用于反复发生危象& 大剂量泼尼松不缓解,治疗,起始剂量不够 5mg-20mg 用法不当 5mg tid 未用对抗副作用药物：抑酸剂，钾剂，补钙 维持时间不够：2周就开始减量！ 减量速度过快：6月内减停 单纯胸腺瘤手术不能“治愈”
8、重症肌无力 对副作用的过分担心：乙肝、结核、胃溃疡活动期禁止应用 对男性生殖无影响，对女性建议30mg/d以下剂量可怀孕,容易存在的问题,硫唑嘌呤(azathioprine) 2-3mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始,严重或进展型病例胸腺切除术后用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用 小剂量皮质类固醇疗效不持续患者,副作用：骨髓抑制, 易感染 应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用,3.免疫抑制剂,病因治疗,治疗,骁悉(mycophenolate mofetil) 1g, 2次/d, 通常迟至数月起效,选择性抑制T & B淋巴细胞增生,不良反应：腹泻, 恶心, 腹痛, 发热
9、，白细胞减少，水肿等。,治疗,3.免疫抑制剂,治疗,3.免疫抑制剂,他克莫司(Tacrolimus)3mg/d,适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂不良反应或对其疗效差的MG患者； 可与糖皮质激素早期联合使用。,不良反应：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功能损害等。 服药期间至少每月查血常规、血糖、肝和肾功能1次。,治疗,3.免疫抑制剂, 环孢菌素A(Ciclosporin A )2-4mg/(kg.d）,用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不易坚持用药的MG患者； 可与糖皮质激素早期联合使用。,不良反应：肾功能损害、血压升高、震颤、牙龈增生、
10、 肌痛和流感样症状等。服药期间至少每月查血常 规、肝和肾功能各1次，以及监测血压。,治疗,3.免疫抑制剂,环磷酰胺(Cyclophosphamide )成人静脉滴注400800 mg周，或分2次口服，100 mgd，直至总量1020 g，个别患者需要服用到30 g；,用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者； 与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状。,不良反应：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、远期肿瘤风险等。 每次注射前均需要复查血常规和肝功能。,治疗,3.免疫抑制剂,抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)(美罗华 )推荐剂量为375 mgm
11、2体表面积，静脉滴注，每周1次，22 d为一疗程，共给药4次。,适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的MG患者。,不良反应：发热、寒战、心脏毒性、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。 治疗应在具备完善复苏设备的病区内进行。出现严重不良反应的患者应立即停止使用。,胸腺瘤手术后 复发的中老年男性 首选硫唑嘌呤 生育期女性，尤其是年幼女性，禁止应用 中国人承受剂量100-150mg 服用2周后检查肝功能和粒细胞（3%） 应用2-3年后逐渐减停 CTX为次选，证据不如硫唑嘌呤,免疫抑制剂,4.血浆置换,病因治疗,适应症：改善病情急骤恶化，危象的治疗或胸腺摘除术术前准备。
12、 机理：通过置换血浆减少血中乙酰胆碱受体抗体，作用迅速不持久，有效时间取决于抗体的半减期，多在6-10天后症状重现。 用法：每次约2500ml，连用平均5次。 优点/缺点：疗效持续数日、数月, 安全/费用昂贵,治疗,5.免疫球蛋白,病因治疗,适应症：各种类型的危象 机理：外源性免疫球蛋白使乙酰胆碱受体抗体的结合功能紊乱；可能的补体调节作用。 疗效：注射后10-15天病情好转，可持续60天。 剂量：剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用3-5d用于各种类型危象, 较血浆置换简单易行 副作用: 头痛, 感冒样症状, 1-2d可缓解,治疗,抗胆碱酯酶药量不足引起 肺感染或大手术(包括胸腺
13、切除术)后常可发生 呼吸肌无力、构音障碍或吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象,肌无力危象,最常见（约1%MG患者出现） 腾喜龙试验可证实,维持呼吸功能, 预防感染, 至患者从危象中恢复,6.危象的处理,治疗,出现肌束震颤或毒蕈碱样反应 可伴苍白, 多汗, 恶心, 呕吐, 流涎, 腹绞痛或瞳孔缩小,胆碱能危象,立即停用抗胆碱酯酶药 待药物排出后重新调整剂量或改用其他疗法,6.危象的处理,抗胆碱酯酶药过量所致 腾喜龙无效或加重,治疗,腾喜龙试验无反应,反拗危象,停用抗胆碱酯酶药, 输液维持或改用其他疗法,抗胆碱酯酶药不敏感所致,6.危象的处理,治疗,气管切开无菌操作护理 雾化吸入, 及时吸痰 保持呼吸道通畅,呼吸肌麻痹,立即气管切开 人工呼吸器辅助呼吸,防止并发症(肺不张, 肺感染等是抢救成功关键,6.危象的处理,治疗,奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 安定、巴比妥、锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素凡是能抑制神经肌肉接头处的传递及抑制呼吸的药物。,7.避免使用的药物,治疗,
