糖尿病降糖药物

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1、降 糖 药 物,糖尿病药物治疗需面对的问题,选择何种或哪些药物开始治疗？ 起始量是多少？ 血糖可降低多少? 怎么调整剂量? 会不会出现低血糖？,一、降糖药物的分类种类、作用机制、副作用、注意事项 二、降糖药物的选择 三、自己的做法,九大类降糖药物,双胍类药物,双胍类药物,种类 苯乙双胍二甲双胍,Adipose tissue,二甲双胍：抗高血糖作用机制,改善胰岛素抵抗，全面控制空腹和餐后高血糖,二甲双胍作用地位,Cusi, 2000,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,型 糖尿病,中心性 肥胖,高血压, TG HDL, PAI-1 纤维蛋白原,脂毒性,减少心血管疾病?,高血糖 50-70 mg/dl 胰岛

2、素抵抗 15-30% 甘油三酯 20% 胆固醇 5-8% 体重 下降或不增加 纤溶系统异常 改善 血管作用 有益,Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998,二甲双胍超越降糖的益处 全面控制心血管病多重危险因素,二甲双胍剂量疗效依赖性研究,最佳疗效2000mg/天，可降低HbA1c达2,500 mg,1000 mg,1500 mg,2000 mg,2500 mg, HbA1C (%),(p1.4mg/dl（GFR60ml/min） 使用静脉内造影剂当天 肝功能不全 感染；酗酒 缺氧或接受大手术,磺 脲 类,磺脲类降糖药物的种类、特点,化学名 英

3、文名 每片剂量(mg) 剂量范围(mg/d) 作用时间(h) 肾脏排泄(%) 格列本脲 Glibenclamide 2.5 2.515.0 1624 50 格列吡嗪 Glipizide 5 2.530.0 812 89 格列吡嗪控释片 5 520 612 格列齐特 Gliclazide 80 80320 1020 80 格列齐特缓释片 30 30120 1220 格列喹酮 Gliquidone 30 30180 8 5 格列美脲 Glimepiride 1，2 18 24 60,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素与B细胞膜上的SU受体结合，关闭K+通道，开启Ca+通道，细胞内Ca+升

4、高，促使胰岛素分泌 外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为：低血糖，体重增加，高胰岛素血症- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长可能的心血管不良反应？-有争论认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,磺脲类药物临床应用的注意点,降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关：新诊断、FBS13.9mmol/L、有较好胰岛功能、胰岛抗体阴性的效果较好中度肾功能减退（肌酐清除率30-60ml/min）宜选用格列喹酮一般每天最大剂量用到4片-6片不用于B细胞功能衰竭/急性代谢紊乱/严重并发症/妊

5、娠药物影响：阿司匹林、别嘌呤醇、丙磺舒、酒精、利尿剂,什么是磺脲类药物失效？,原发性失效：第一次使用，至最大剂量，连续4-6周仍效果不佳，称为原发性失效（发生率10%）（选错对象）继发性失效：最初一个月或更长时间内有效，以后效果渐差，将药量加至足量，仍不能控制血糖（年发生率：5%10%，用药5年后：约30%）（主要是：胰岛B细胞功能下降）失效：空腹血糖高于10mmol/L，HbA1c9.5%值得注意的是：有些病友使用到最大剂量仍不能很好控制血糖，是因为进食控制不严格、运动过少或未按医嘱服药，这种情况不属于继发性失效,磺脲类的失效,磺 脲 类 药 物 失 效,重新审查适应症,LADA：胰岛素治疗

6、,肥胖： 二甲双胍治疗,改善饮食疗法和运动疗法,坚持正确的服用方式,换用其他磺脲类药物,胰岛素磺脲类联合应用,格列奈类,格列奈类的种类,氯茴苯酸类：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪），餐前10分钟内服用。剂量范围是0.5-16mg/日苯丙氨酸衍生物：那格列奈（唐力），餐前5-10分钟内服用,格列奈类的作用机制及特点,主要作用部位在胰腺，不影响心血管 快开快闭，刺激早相胰岛素 ，模拟生理性胰岛素分泌，预防高胰岛素血症，低血糖发生率低 进餐服药（餐前1015分），不进餐不服药，提供糖尿病患者灵活方便的服药方式,格列奈类临床应用注意点,吸收快、起效快和作用时间短 降低餐后血糖为主 不与磺脲类联用 副作用：低

7、血糖、体重增加（较轻） 严重肾功能或肝功能不全的患者不用,胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD),吡格列酮 (pioglitazone) 罗格列酮 (rosiglitazone),噻唑烷二酮类的作用机理,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 )促进外周组织胰岛素利用，GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取 减少肝中糖异生作用 可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子，减少胰岛素抵抗,噻唑烷二酮类药物的临床应用,单独使用时不导致低血糖 常见副作用：体重增加和水肿，与胰

8、岛素联用时更明显 心力衰竭NYHA心功能分级级以上、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物 可引起头痛、乏力、腹泻、贫血和红细胞减少,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 Acarbose 伏格列波糖 Voglibose,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用,主要降餐后血糖 适用于碳水化合物为主要食物成分的患者 防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病 主要副作用为消化道反应 单独使用不引起低血糖；合用患者出现低血糖，需使用葡萄糖或蜂蜜,胰高糖素样多肽1（GLP-1）,GLP-1是由肠道L细胞分泌的天然葡萄糖调节肽,GLP-1（胰高糖素

9、样肽-1）是一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌1 通过进食反应分泌2 (直接腔内刺激和间接神经刺激) 是肠促胰素家族成员之一 肠促胰素是天然葡萄糖调节肽 GIP 是另一种肠促胰素2,1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker 368:1696705,人体内GLP-1具有多重生理作用,Baggio LL, et al. Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.,GLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制,Henquin J. Diabetes 49:17

10、511760, 2000,作用机制,肠道 GLP-1 释放,无活性 GLP-1 (9-36),进餐,活性 GLP-1 (7-36),GLP-1受体激动剂,34,二肽基肽酶-4（DPP-4）,GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用,DDP-4抑制剂,常用列汀类药物比较,1.利格列汀片中文说明书 2.盐酸西格列汀片中文说明书 3.维格列汀片中文说明书 4.沙格列汀片中文说明书 5.阿格列汀片中文说明书,DDP-4抑制剂的作用机制,二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过抑制DPP-4而减少胰升糖素-1 （ GLP-1 ）在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平GLP-1以葡萄

11、糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌,DDP-4抑制剂的临床应用,单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量,胰高糖素样多肽1（GLP-1）受体激动剂,胰高糖素样多肽1（GLP-1）受体激动剂,剂量范围(mg/d) 作用时间(h) 半衰期(h) 艾塞那肽Exenatide 0.010.02 10 2.4 利拉鲁肽Liraglutide 0.61.8 24 13激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用 GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌 能延缓胃排空，通过中枢性

12、的食欲抑制来减少进食量,GLP-1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用,肝糖输出,胃肠运动,*动物试验,认知与记忆功能*,保护与改善功能,胰高糖素样多肽1（GLP-1）受体激动剂,有显著的降低体重作用 单独使用不明显增加低血糖发生的风险 常见胃肠道不良反应（如恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗时间延长逐渐减轻 有胰腺炎病史的患者禁用此类药物,DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异,SGLT2抑制剂,肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用,Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern

13、 Med. 2007;261:32-43.,葡萄糖的滤过 180 g/d,葡萄糖的重吸收180 g/d,葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环,葡萄糖输入250 g/d: 饮食摄入180 g/d 葡萄糖生成70 g/d 糖异生 (肝脏, 肾脏) 肝糖原分解 (肝脏),葡萄糖利用250 g/d: 脑 125 g/d 肾脏 25 g/d 身体的其他部分100 g/d,每日滤过和重吸收180g葡萄糖 体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天,正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1,2,Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681.,肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白 (SGLTs),SGLT-1 and GLUT1,SGLT-2 and GLUT2,集合管,近曲小管,肾小球,远曲小管,葡萄糖滤过,S1,90%,S3,10%,髓袢,葡萄糖重吸收,无/痕量葡萄糖排出,SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白; GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白,