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1、晚期NSCLC一线治疗进展,陆军军医大学新桥医院徐 瑜,The power of teamwork,晚期NSCLC一线治疗模式演变过程,以肿瘤免疫微环境指导的治疗,Evading growth suppressor,can-thanos,Sustaining proliferative signal,Avoiding immune Destruction,Inducing angiogenesis,EGFR ALK ROS-1,Captain TKI,Chemo-hulk,Destroy everything,Checkpoint thor,Angio-man,Avengers III,Par
2、t1 驱动基因阳性NSCLC治疗进展,驱动基因检测成为晚期NSCLC一线治疗前的关键步骤,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer version1.2018.,EGFR突变型晚期非鳞患者一线TKI治疗PFS更长,1.Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 30(10). 3,Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 20
3、10; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015.9.Wu YL,et al.Lancet Oncol 2014,15. 10. BJ. Solomon,et al. NEJM 2014,驱动基因的发现推进了晚期NSCLC OS的延长,驱动基因阳性的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者的明显延长,Li T, et al. J Clin Oncol
4、2013; 31:1039-1049. Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.,中位无疾病进展生存期Dacomitinib为14.7个月，而易瑞沙为9.2个月。（HR =0.59） 总生存期Dacomitinib中位 OS 为 34.1 个月，吉非替尼中位 OS 为 26.8 个月（HR=0.760）,FLAURA研究：比较奥希替尼与一代EGFR-TKI 一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者,中位无疾病进展生存期奥希替尼为18.9个月，而SOC组为10.2个月。（HR =0.46） 总生存期仅达到25%成熟度（HR=0.63
5、）,吉非替尼单药ORR67.4%，mPFS11.2个月，吉非替尼联合化疗ORR84.0%，mPFS20.9个月。吉非替尼单药中位总生存期38.8个月，而吉非替尼联合化疗中位总生存期52.2个月。,ALEX研究：Alectinib对比克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的全球III临床研究结果,Alice Tsang Shaw, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9008,无交叉研究,n=286,一线Alectinib治疗的mPFS为34.8个月，而克唑替尼组治疗的mPFS为10.9个月，相比一代ALK抑制剂， Alectinib的mPFS延长超过3倍。 研究OS结果尚未
6、成熟。,Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With NonSmall-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement,在28例可评估的crizotinib未治患者中，ceritinib的ORR为67，中位PFS为19.3个月。 crizotinib 在ROS1阳性NSCLC中的活性则仅局限于未经crizotinib治疗的患者。,非小细胞肺癌BRAF突变情况,David Planchard, et al. 2017 ESMO Abstract LBA51,B
7、arlesi F, et al. Lancet. 2016;387:1415-1426; Kris MG, et al. JAMA. 2014;311:1998-2006; Marchetti A, et al. J Clin Oncol. 2011;29:3574-3579; 4. Cardarella S, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:4532-4540.,BRAF V600E 突变NSCLC组织学特征提示了肿瘤的侵袭性 BRAF V600E突变 NSCLC患者显示了铂类为主化疗的化疗效果欠佳3,IC50,半抑制浓度. 1. Davies H, et a
8、l. Nature. 2002;417:949-954; 2. Platz A, et al. Mol Oncol. 2008;1:395-405; 3. Karasarides M, et al. Oncogene. 2004;23:6292-6298; 4. Long GV, et al. N Engl J Med. 2014;371:1877-1888; 5. Gilmartin AG, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:989-1000.,Dabrafenib和Trametinib作用机制和证据,Dabrafenib 的作用机制 可逆, 小分子 BRAF抑
9、制剂 ATP竞争性的 BRAF V600E: IC50, 0.65 nM,Trametinib作用机制 可逆, 小分子 MEK1和MEK2变构抑制剂 MEK1和MEK2: IC50, 0.7 和 0.9 nM,David Planchard, et al. 2017 ESMO Abstract LBA51,PI3K/AKT/mTOR 通路,增殖、生长、生存,MEK,p90RSK,MSK1,BRAF,CRAF,BRAF V600,ERK1/2,RAS,Dabrafenib,Trametinib,RTKs,SOS,Grb2,SHC,P P,P P,P P,BRF113928: DABRAFENIB
10、联合TRAMETINIB一线治疗BRAF V600E突变的转移性NSCLC的2期研究,David Planchard, et al. 2017 ESMO Abstract LBA51,在联合治疗队列中，初治患者的ORR为61，DoR尚未成熟，但已知59%治疗有效患者的DOR已经超过6个月。而Dabrafenib单药治疗患者的ORR为27% ，中位DoR为9.9个月。,16,Part1 驱动基因阴性NSCLC治疗进展,17,NSCLC一线免疫治疗现状,https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02041533?term=Checkmate-026&ran
11、k=1 https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02142738?term=KEYNOTE-024&rank=1,Checkmate-026：Nivolumab单药对比化疗一线治疗晚期NSCLC的随机对照III期临床研究,KEYNOTE-024：Pembrolizumab单药对比化疗一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的随机对照III期临床研究,主要研究终点：PFS 次要研究终点：ORR、OS等,主要研究终点：PFS 次要研究终点：ORR、OS等,未达到主要研究终点,达到主要研究终点,Pembrolizumab单药,无敌是多么寂寞,Impower 150 （腺癌） PD-L1 any IO+bev+chemo,NSCLC一线免疫治疗相关临床研究汇总,NSCLC一线免疫治疗相关临床研究结果,PD-L1 50%,PD-L1 1%50%,PD-L1 1%,非鳞NSCLC一线免疫治疗选择方案,鳞癌一线免疫治疗选择方案,驱动基因突变型晚期NSCLC一线治疗,驱动基因野生型晚期NSCLC一线治疗,T update A+T T+C,IO IO+IO IO+C IO+C+A,总结,To be continued.,IV,
