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1、神经系统脱髓鞘疾病,泸州医学院附属医院神经内科 李作孝,脱髓鞘疾病是指一类病因或发病机制尚未彻底阐明的疾病，其主要原发病理改变为有髓鞘神经纤维的髓鞘脱失。,一、概 述,髓鞘组成&生理功能,髓鞘: 包绕在有髓神经轴索外面的脂质细胞膜 周围神经髓鞘: 来源于雪旺细胞 中枢神经髓鞘: 来源于少突胶质细胞,保护轴索,传导冲动,绝缘作用,髓鞘的生理功能,脱髓鞘病分类,按病因分为髓鞘形成障碍型髓鞘破坏型 按部位分为中枢性:多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎周围性:急性炎症性脱髓鞘性多神经根病,正常髓鞘 的脱髓鞘病,原发性,继发性,多发性硬化视神经脊髓炎 弥漫性硬化同心圆硬化播散性脑脊髓炎,缺血性
2、卒中CO中毒脑桥髓鞘中央溶解症其他因素(脑外伤肿瘤等),髓鞘形成 障碍性疾病,异染性脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良,免疫介导的 炎细胞浸润,中枢神经系统脱髓鞘病分类,二、多 发 性 硬 化 Multiple sclerosis(MS),定义,以中枢神经系统脱髓鞘为特征、临床表现为缓解、复发交替病程的自身免疫性疾病。,发病率较高呈慢性病程倾向于年轻人罹患估计全球年轻MS患者约100万,MS病因,病毒感染,免疫反应异常,-csf 中寡克隆区带的存在-IgG指数升高 - 24小时内IgG合成率升高,麻疹等病毒感染,遗传因素,目前较多认为位于第6对染色体上组织相容性抗原HLA与MS发病相关,环境因
3、素,MS的地理分布特点，表明与气温、日照、食物、生活方式、毒素等有关。,MS 病理特点,CNS均可受损，尤以脑室系统附近的白质为常见，周围神经极少受累,新鲜的病灶由血管周围袖套样以淋巴及吞噬细胞为主的炎性细胞浸润,病灶区髓鞘完全破坏或部分脱失而轴索保留,陈旧的病变为密集的纤维胶质组织，形成胶质硬化斑,临床表现,临 床 特 点, 起病形式多样 病灶部位多发 缓解、复发交替,临床表现,首 发 症 状,视力下降单肢或多肢无力 感觉异常 复视 共济失调,临床表现,特征性症状和体征,痛性痉挛 核间性眼肌麻痹 Lhermitte征,临床表现,1.多数于15-50岁之间发病 2.女性稍多，男女比例为1：1.
4、9-2.1 3.多数为急性或亚急性起病 4.病程呈缓解和复发为主要特征之一,残余症状可逐渐积累加重 5.临床症状依每次发病的病灶部位不同而异,临床表现,6.最常见的临床表现 运动障碍:45 视力、视野及眼底改变:40%,一侧球后视神经炎为本病的一个很重要的早期症状 感觉障碍:35%, 可出现Lhermltte征 植物神经功能障碍,临床表现,7.其他：精神症状、意识障碍、抽搐、三叉神经痛等。 8.周围神经损害。,临床分型,辅助检查,脑脊液：可做为实验室支持诊断的指标（Poser的诊断标准） 诱发电位：为发现亚临床病灶提供客观依据 影像学：脑CT：有助于发现无症状的亚临床病灶MRI ：比CT敏感，
5、是诊断MS的主要手段,辅助检查-脑脊液,颜色：清亮 压力：正常 细胞：WBC 5个/dl ，50个非常少见，单核细胞 糖量 : 血: CSF=0.6 ,若比率低应考虑其它疾病 白蛋白:占CSF蛋白主要成份，代表BBB完整性 白蛋白商（QALB）：白蛋白通过BBB漏出率 正常QALB(Albc/Albs)1000=9，估计血脑屏障(BBB)的完整性指标,辅助检查-脑脊液,6.IgG：以下是鞘内合成IgG的指标 CSF中IgG量：单独测量对MS诊断意义不大。 IgG指数 IgG合成率 寡克隆区带 7.髓鞘碱性蛋白(MBP)：作为活动期指标，非特异性 8.细胞因子：Th1-促炎因子:IL-2、IFN
6、-r、淋巴毒素，致病 Th2-调炎因子:IL4、6、10、IGF-,治疗作用,辅助检查-诱发电位,视觉诱发电位 听觉诱发电位 体感诱发电位,以潜伏期延长为主 可发现亚临床病灶,辅助检查-影像学,1.CT：白质内多灶性低密度斑，多分布于脑室周围。 2.MRI： 对脱髓鞘病灶敏感性较CT高，病灶T1加权像呈低信号，T2加权像呈高信号，阳性率可高达80%以上。 McDonald标准将MRI作为判断时间和空间多发性的指标，显著提高了MS早期诊断率。,诊断与鉴别,MS诊断标准演变,2010版McDonald多发性硬化诊断标准,1.2次临床发作；2个病灶的客观临床证据或1个病灶的客观临床证据并有1次先前发
7、作的合理证据。无需附加条件 2.2次临床发作；1个病灶的客观临床证据。空间的多发性需具备下列2项中的任何一项： MS 4个CNS典型病灶区域（脑室旁、近皮质、幕下和脊髓）中至少2个区域有1个T2病灶 等待累及CNS不同部位的再次临床发作,2010版McDonald多发性硬化诊断标准,3.1次临床发作a；2个病灶的客观临床证据。时间的多发性需具备下列3项中的任何一项： 任何时间MRI检查同时存在无症状的钆增强和非增强病灶 随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描的间隔时间长短 等待再次临床发作 4.1次临床发作；1个病灶的客观临床证据。 空间的多发性需具备的条件同“2”
8、 时间的多发性需具备的条件同“3”,2010版McDonald多发性硬化诊断标准,5.提示MS的隐袭进展性神经功能障碍（PPMS）。回顾性或前瞻性调查表明疾病进展持续1年并具备下列3项中的2项： MS特征病灶区域（脑室旁、近皮层或幕下）有1个T2病灶以证明脑内病灶的空间多发性 脊髓内有2个T2病灶以证明脊髓病灶的空间多发性 CSF阳性结果（等电聚焦电泳证据表明有寡克隆区带和/或IgG指数增高）,2010版McDonald多发性硬化诊断标准,相关名词的定义： 发作：主观报告或客观发现的神经功能紊乱，持续时间不能少于24小时 。但应排除“假发作”，如因发烧或感染所造成的症状恶化。主观病史提供怀疑M
9、S的线索，发现客观的病变方可诊断 MS 。单次阵发性发作不构成复发，但不少于 24 小时的多次发作则可诊断复发。 发作间隔时间：分隔两次发作应从第一次发作开始到第二次发作开始的间隔时间至少为30天。,鉴别诊断,1.脑干肿瘤:也可有症状一度缓解的过程2.多发性脑梗死:既有多发病灶又有缓解的病程3.视神经脊髓炎：症状局限在视神经和脊髓节段4.急性播散性脑脊髓炎（ADEM）5.临床孤立综合征（CIS）：排除其他疾病的情况下，中枢神经系统任何部位脱髓鞘事件的急性或亚急性首次发作，持续时间在24h以上，主要表现为视神经、脊髓、脑干、大脑或小脑受累，时间和空间上尚不能满足多发性硬化（MS）的诊断标准。,M
10、S与ADEM的共同点 都是免疫介导的CNS的脱髓鞘（发病机制免疫介导病理脱髓鞘改变） 均可急性、亚急性发病 病变多灶：临床均有大脑、小脑、脑干、脊髓症状 CSF改变有共同处：Ig、OB、MBP 治疗均用免疫抑制剂,ADEM与MS的鉴别,治疗,免疫治疗 对症治疗,中国多发性硬化治疗的专家共识,青岛会议 2006年7月30日 中华神经科杂志,2006,39(12):862-864,（一）MS的急性期治疗,1、糖皮质激素（具有循证医学证据的药物） 治疗原则：大剂量，短疗程, 适用于MS的糖皮质激素：甲基强的松龙 激素治疗的方法：1克（VD3-4h/d)-3d后剂量减半;一般28天减完；如果第1次大剂
11、量3天或5天缓解不满意，过3天或5天后可以再用一次1g/天，用35天。,（一） MS的急性期治疗,糖皮质激素治疗MS的特点 总体有效率较高 急性发作明显时用激素效果较好，发作不明显效果反而不明显 短期疗效基本认可 长期疗效不肯定 长期应用副作用增多，不主张长期应用激素 大部分不主张小剂量长时间,（一） MS的急性期治疗,糖皮质激素治疗MS的特点 副反应如电解质的紊乱，血糖、血压、血脂异常等可以预防 大剂量激素引起的心率失常，目前仍然没有有效的预防的方法 须预防激素引起的骨质疏松，导致股骨头坏死，严重骨折等并发症。,（一） MS的急性期治疗,2、血浆置换（临床常用方法）MS的疗效不肯定，一般不作
12、为急性期的首选治疗，仅在没有其它方法时作为一个可以选择的治疗手段。 3、静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG)总体疗效仍不明确，仅作为一个可选择的治疗手段;没有充足的证据证实长期治疗对患者有益。,（一） MS的急性期治疗,4、对症治疗疼痛 ：卡马西平、安定类药等，对比较剧烈的疼痛如三叉神经痛、神经根痛，可用加巴喷丁等抗癫痫药物。精神症状 ：可按精神疾病治疗，严重抑郁者预防自杀，并选择氟西汀、盐酸帕罗西汀等抗抑郁药物治疗。疲劳症状 ：疲劳是MS患者较明显的症状，可选用金刚烷胺。膀胱直肠功能障碍：配合药物治疗或借助导尿等外科的处理。,（二）MS的缓解期治疗,1、干扰素-治疗（具有循证医学证据的药物）
13、 干扰素治疗后脑萎缩进程明显减慢，一旦开始干扰素的治疗，如果疗效肯定，则应长期连续治疗。 干扰素治疗的疗效与剂量成正相关，IFN1a (44mcg 皮下注射,每周3次)疗效显著优于小剂量干扰素1a(30 mcg 皮下注射,每周1次)。利比(Rebif)是唯一经SFDA批准用于治疗MS的大剂量干扰素1a。,（二）MS的缓解期治疗,2、Glatiramer Acetate（Copaxone，醋酸格拉默）（具有循证医学证据） 人工合成的髓鞘碱性蛋白类似物，是L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸以6.0：1.9：4.7：1.0mol/L浓度比偶然合成的多肽混合物，为非干扰素非激素类药物。 合
14、成的原意是希望它能模拟MBP 研究发现事实上它并不模拟MBP 作用机制目前尚未明确,（二）MS的缓解期治疗,3、Natalizumab（那他珠单抗）（具有循证医学证据） 针对白细胞黏附分子4整合素的单克隆抗体 、期临床试验都证实了其良好的疗效 曾发生引起严重的致命多病灶脑白质病（PML） 疗效和安全性仍需要更多的临床研究证实,（二）MS的缓解期治疗,4、其他治疗药物 IVIG：多为小样本量研究临床试验，缺乏完整有力的临床及MRI研究结果 环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）：目前缺乏足够的临床证据证实其对MS有效,是未经证实的治疗措施 硫唑嘌呤（Azathioprine）：缺乏
15、相关的随机对照临床试验证据;能否延缓患者因病情进展导致的功能障碍，这一疗效仍然需要临床依据证实,（二）MS的缓解期治疗,Vitamin D：预防复发 维生素B族 降血脂药:他汀类药物 肌苷片,MS需要早期治疗,疾病早期，已经出现神经轴索不可逆断裂； 疾病早期，发作次数越多，残障到来时间越早； 疾病早期，临床和MRI活动性预示快速剧烈且不可逆残疾的发生； 临床试验表明，早期治疗可以延缓和预防CIS转换成CDMS； 疾病进展时，自身免疫活动更加难以控制； 脑萎缩在复发-缓解期已经发生，比进展期发生的更加迅速。,预 后,急性发作后患者至少可以恢复部分，但无法预计复发时间。 提示预后良好的因素包括女性
16、、年龄为40岁以前发病临床表现视觉或体感障碍，出现椎体系或小脑功能障碍预后较差。,三.急性播散性脑脊髓炎 Acute disseminated encephalomyelitis,急性播散性脑脊髓炎是由病毒感染后或疫苗接种后 常由血管周围过敏性应答所致的脑和脊髓弥漫性炎症 多为良性自限性神经系统脱髓鞘病 又名感染后脑炎、疫苗接种后脑炎、急性出血性白质脑炎。,病因,疫苗接种后:牛痘苗、狂犬病疫苗、百日咳疫苗、流行性感冒疫苗等 病毒感冒后:麻疹、风疹、水痘、腮腺炎等,病理,1.以白质病变为主，大脑各叶白质或底节等处可见大片软化坏死灶。 2.胶质细胞弥漫性增生，但无胶质结节。 3.无包涵体。 4.脑膜或血管以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润，血管套形成，以静脉周围明显。,病毒 直接 感染 脑而 发病,多,病毒种类、数量,少,通过 免疫 反应 机制 发病,机体免疫机能状态,个体血脑屏障功能,
