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1、IgG4-相关性眼病 （IgG4-RED） 病例报告,病例介绍,患者 严某 男 65岁 双眼肿胀不适5月余 于2016年4月12日入院 既往史：患者有支气管炎、高血压、肾结石、糜烂型胃炎、骨质增生及关节炎病史。 入院查体：双眼上睑明显肿胀，外上方饱满，泪腺区触及包块，深入眶内，右眼约1.5cm*1cm大小，左眼约2cm*1cm大小，质中，活动差，无压痛，双侧颌下腺肿大，左侧较右侧肿大明显。双眼球结膜不充血，泪膜破裂时间约3秒，角膜尚清，前房中深，房水清，瞳孔圆，晶体混浊，小瞳孔下眼底视盘边清，色略淡，C/D约0.3，中心反光可见。,辅助检查：眼眶及头部MRI：双侧泪腺明显增大，呈等T1T2信号
2、，与外直肌肌腱分界不清；双侧大脑白质缺血，小脑陈旧性腔梗；鼻窦炎，左侧上颌窦囊肿，左侧蝶窦囊肿。 眼部B超：双眼颞侧眶部可探及不规则形态中低回声区，玻璃体混浊。 视野：右眼盲点扩大，旁中心暗点，鼻上方部分受损；左眼旁中心暗点，鼻下方部分受损。,MRI表现,双眼上睑泪腺区肿胀明显，双侧颌下腺肿大,诊断,1、IgG4相关性眼病（IgG4-RED） (Mikulicz病) 2、双眼干眼症 3、双眼白内障,概念,IgG4相关性疾病（immunoglobulin G4 related disease，IgG4-RD）是近几年才被人们逐渐认识的新疾病。2011年在美国麻省总医院举行了国际IgG4- RD研
3、讨会，首次对该病进行了国际认证的统一命名，认为这是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性系统性疾病。该病以血清IgG4水平升高和IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征，常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症反应及纤维化进程，可出现弥漫性肿大。当IgG4- RD出现眼部症状时，则称为IgG4相关性眼病（IgG4 relative ocular disease，IgG4- ROD）。,IgG4-RD的临床特点,IgG4-RD是一类原因不明的慢性、进行性自身免疫病，其中自身免疫性胰腺炎，米库利兹病及IgG4相关性肾病较先为大家所认识。 可累及全身多个器官及系统，如胆道
4、、唾液腺、眼部组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等。者血清,患者血清IgG4水平显著升高，受累组织和器官由于大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，同时伴有组织纤维化而发生肿大或结节性/增生性病变。 IgG4-RD好发于老年男性，病人一般状况良好，临床症状与受累器官组织有关，不同的器官组织受累有不同的表现通常形成肿受累有不同的表现，通常形成肿物。 实验室检查多数可出现高-球蛋白血症，血清IgG、IgG4升高；部分患者可出现自身抗体，包括抗核抗体、类风湿因子、抗平滑肌抗体和抗双链DNA抗体，均不特异；另外还有学者测定抗碳酸酐酶抗体、抗乳铁蛋白抗体滴度升高,常见的
5、发病部位及相应疾病 胰腺（自身免疫性胰腺炎、IgG4-相关硬化性胰腺炎） 胆管系统（慢性硬化性胆管炎、硬化性胆囊炎） 腮腺和泪腺（Mikulicz病） 颌下腺（Kuttner瘤） 眼眶（炎性假瘤） 肝脏（炎性假瘤） 乳腺（炎性假瘤） 腹膜后（腹膜后纤维化） 肺脏和胸膜（炎性假瘤和间质性肺炎） 泌尿系统（小管间质性肾炎、IgG4相关慢性硬化性肾盂炎、输尿管炎性假瘤） 淋巴结（IgG4相关淋巴结病，纵膈、腹腔内和腋窝常见） 中枢神经系统（IgG4相关漏斗部垂体炎、IgG4相关性硬化性硬脊膜炎） 甲状腺（IgG4相关甲状腺炎） 皮肤（假性淋巴瘤）,IgG4-RD的流行病学 IgG4-RD的发病率目前
6、还不清楚，据日本报道，年发病率为0.28-1.08/10 万。 我国尚未进行相关流行病学研究。 北京协和医院风湿免疫科2011年开展前瞻性队列研究，从启动至今已 纳入新确诊病例近60例。 IgG4-RD的病理特点 淋巴细胞和浆细胞浸润，伴有纤维化 嗜酸性粒细胞浸润，此时可伴有血清IgE水平升高 闭塞性静脉炎常见 大量淋巴细胞浸润时可形成肿瘤样团块或形成滤泡 可形成席纹样纤维化 组织结构和功能相对完整 免疫组化染色显示IgG4阳性浆细胞浸润明显（IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆 细胞40%）,IgG4-RD的发病机制 发病原因尚不清楚，可能与以下因素有关 遗传因素（日本人HLA-DRB1*040
7、5和HLA-DQB*0401是易感因子；韩国人中无天门冬氨酸的DQ1与疾病复发相关 细菌感染和分子模拟（幽门螺旋杆菌） 自身免疫在AIP和Mikulicz病患者血清中均发现相对分子质量为13.1- kDa的蛋白质，推测这可能是IgG4相关性疾病的自身抗原）,诊断标准,2011年制定的IgG4相关性疾病综合诊断标准如下： （1）临床检查显示1个或多个器官特征性的弥漫性或局限性肿大或肿块形 成； （2）血清IgG4升高（135mg/dL）； （3）组织病理显示：大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；组织中 浸润的IgG4阳性浆细胞与浆细胞的比值40%，且每高倍镜视野下IgG4阳性浆细胞10个。 满足
8、（1）+（2）+（3）为确诊，满足（1）+（3）为可能，满足（1）+（2）为可疑。 如果患者以单一脏器表现为主不能满足综合诊断标准时也可根据脏器特异 性诊断标准进行诊断,治疗方法,没有统一的治疗标准 普遍对糖皮质激素反应敏感 用法不一（有大剂量甲强龙500mg/日冲击3d，后口服中小剂量序贯治疗，也有直接使用口服激素治疗，推荐起始剂量30-40mg/日，病情改善后逐渐减量） 主张免疫抑制剂与激素联合使用如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环 磷酰胺等 亦有报道显示利妥昔单抗、硼替佐米有一定疗效 激素治疗方案：起始剂量泼尼松0.6mg/kg/d，维持2-4 周，3-6个月后逐渐减量至5.0mg/d，
9、2.5-5.0 mg/d维持3年,IgG4相关性眼病,当IgG4- RD出现眼部症状时，则称为IgG4相关性眼病（IgG4 relative ocular disease，IgG4- ROD）IgG4-ROD的临床特点是双侧泪腺增大伴随眶下神经增粗、眼外肌炎和压迫性视神经病变。该病以肿瘤样增生、席纹状纤维化、IgG4阳性浆细胞浸润、血淸IgG4水平显著升高为特征。 1、泪腺病变：最早是在Mikulicz综合征患者中发现血清IgG4增高，主要表现为泪腺和腮腺肿大。但是，当时Mikulicz综合征并未被视为一种全身性疾病，仅被认为是一种眼眶疾病，直到研究发现其同时还伴随其他腺体外疾病，包括过敏性鼻
10、炎、间质性肺炎、自身免疫性胰腺炎和间质性肾炎。而IgG4- ROD的最常见临床表现便是双侧泪腺肿大。当临床遇到双侧泪腺肿大患者时，应考虑该病的可能，以免发生漏诊和误诊。,2、眼外肌病变：眼外肌肿大尚无单独报道，多是伴随泪腺肿大、眶下神经病变或眶周软组织病变。在眼外肌受累病例的报道中，大部分患者的眼球运动并不受限，且眼外肌肥大无明显规律，通常是多条肌肉受累。 3、三叉神经病变：IgG4-ROD另一个明显的临床特征即是三叉神经分支增粗。首先发现且迄今发现最多的是三叉神经的眶下神经增粗，而且尚无患者因其肿大而抱怨出现感觉障碍。上述临床特征可作为诊断要点，鉴别其他易混淆的疾病。所有出现眶下神经肿大的I
11、gG4-ROD患者均出现眼外肌肥大及鼻窦疾病，约2/3患者出现泪腺肿大，但是组织病理学检查未发现三叉神经的神经束膜和神经内膜受累。,4、视神经病变：与非特异性眼眶炎症反应不同，特异性眼眶炎症反应主要表现为视神经周围炎，而IgG4-ROD视神经受累主要表现为压迫性病变特征。目前研究显示造成压迫的可能原因为眶下神经增粗后在眶尖处压迫视神经、视神经周围肿块压迫、眼外肌炎症反应肥大波及眶尖、视神经周围眶脂肪损伤、眼眶周围占位病变蔓延压迫等。也有学者根据患者糖皮质激素治疗依赖以及影像学和组织病理学情况，推断视神经病变与浸润和炎症反应相关。,鉴别诊断,（一）非特异性眼眶炎症反应 Sato等23开展了一次大
12、规模的回顾性研究，调查了1990至2006年曾被诊断为眼附属器淋巴组织疾病的112例患者，通过其保留的组织样本，共筛选出21例IgG4-ROD患者，17例泪腺受累患者中有12例为双侧受累。另一项研究对已归档的眼眶活体检查石蜡包埋标本进行了回顾性分析，发现在21例被诊断为特发性眼眶炎症反应或反应性淋巴细胞增生的患者中，11例患者IgG4增高19。有一些临床特点将有助于鉴别这两种疾病。IgG4-ROD经常伴发全身系统性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎等；在发病过程中若出现淋巴结病、自身免疫性胰腺炎型、硬化性胆管炎、腹膜后纤维化，则应考虑IgG4-ROD的诊断，因为特发性的眼眶炎症反应不会出现全身系统性疾病
13、；IgG4-ROD多慢性起病，无疼痛，而特发性炎症反应多伴有明显的疼痛。IgG4-ROD多为双侧受累，泪腺肿大13，同时又常伴发腮腺肿大，可伴发眼外肌炎症反应，一般为多条肌肉受累，受累肌肉没有明确规律，但是眼球运动多不受限，可伴发其他眼眶疾病；IgG4-ROD常见眶下神经受累，视神经呈现压迫性改变24，相应视野出现缺损。这些特点均是将IgG4-ROD与非特异性眼眶炎症反应相鉴别的要点。,（二）TAO 由于TAO常出现眼外肌肥大症状，故需要与IgG4-ROD进行鉴别诊断TAO可分为两型，型主要表现为球后脂肪组织和结缔组织浸润，型主要表现为眼外肌炎。复视及眼球运动障碍是TAO 型的常见症状，而Ig
14、G4-ROD可以因多条眼外肌受累导致眼球运动障碍，出现复视，因此应进行相互鉴别诊断。IgG4-ROD的受累肌肉以下直肌、上直肌和内直肌多见，外直肌受累较少；且病变晚期由于眼外肌纤维化，眼球可固定在某一眼位。IgG4-ROD的肌肉肥大多伴随泪腺肿大、眶下神经病变或眶周软组织病变，这也是与TAO进行鉴别的要点。总之，综合典型的临床表现，甲状腺激素T3、T4水平和促甲状腺激素水平以及眼眶影像学检查结果等，即可明确诊断。,（三）淋巴瘤 淋巴瘤在很多自身免疫反应性疾病，如类风湿、干燥综合征、系统性红斑狼疮等中的发病风险均明显增高，推测可能自身免疫反应性疾病患者的B细胞发育异常，在慢性炎症反应的反复刺激下
15、，逐渐演变成克隆性增殖，发展为淋巴瘤。 IgG4-RD患者恶性肿瘤的发病风险增高，尤其恶性淋巴瘤。肿瘤多在该病发生若干年后出现，也可同时或之前发生。淋巴瘤多在确诊IgG4-RD后的1 5年间发生。北美地区的一项针对IgG4-RD患者的调查发现，3患者在诊断后的3 5年间发展为非霍奇金淋巴瘤26。与IgG4-RD不同，IgG4- ROD与结外边缘区B细胞淋巴瘤关系密切，提示IgG4增高可能是B细胞淋巴瘤的高危因素。但是也有IgG4-RD合并外周T细胞淋巴瘤的个别报道,治疗,1、目前无论对于IgG4-ROD还是IgG4-RD，均无循证医学证据支持的治疗方案。IgG4-ROD对糖皮质激素反应良好，这一结论被广泛认可。由于在糖皮质激素减量阶段易出现复发，患者可能需要维持长期治疗。相关研究结果提示抗CD20抗体利妥昔单抗可以减少复发，而部分药物治疗研究也正处于临床试验阶段，关于IgG4-ROD治疗的进一步数据将在不久的将来陆续得以报道。 2、摸索更适合IgG4-ROD的治疗方案并制定治疗共识或指南，是目前比较紧迫的任务。由于对于该病的认识时间较短，缺少大样本前瞻性研究结果，因此该病的病因、诊断和治疗仍面临许多亟待解决的问题。在此我们号召神经眼科专业和眼眶病专业的各位同仁，积极投入到IgG4-ROD的研究中，尽快制定IgG4-ROD管理和治疗的专家共识，科学规范地指导该病的临床实践。,
