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1、肺癌的免疫靶向治疗,暨南大学附属第一医院呼吸科,暨南大学附属第一医院呼吸科 蔡兴东,病例引发思考，需求引领潮流,男性，72岁。 因“确诊左肺大细胞神经内分泌肿瘤术后7年复发伴胸痛、腹胀10天”于2015年1月16日入院 既往治疗经过：2014年3月起予紫杉醇+卡铂化疗3个周期.2014年10月起予希罗达口服 d1-14.2014年10月起予肝脏肿瘤转移灶伽马刀治疗8次.,经过上述治疗后，肿瘤爆发性进展,治疗策略探讨,手术？,化疗？,PS=3,放疗？,放疗后病变进展,分子靶向治疗？,颈部淋巴结转移灶EGFR，ALK，KRAS均为野生型,免疫靶向治疗？,什么是免疫靶向治疗？,免疫靶向疗法，即免疫检
2、查点疗法，是通过影响T细胞调控通路中的关键分子来增强抗肿瘤免疫反应，进而达到抗肿瘤的目的。是继手术、放疗、化疗、分子靶向治疗后的第五种抗肿瘤疗法。,肿瘤免疫靶向治疗的靶点,詹姆斯阿利森（法国） CTLA-4 1987年发现,本庶佑教授（日本） PD-1 1992年发现,邓列明教授（中国） PD-L1 1999年发现,免疫细胞杀伤肿瘤细胞的机制,T细胞和抗原提呈细胞（APCs）受体和配体相互作用，调控T细胞对抗原的反应。,抗CTLA-4单抗,疗效有待进一步观察和研究,抗PD-1,抗PD-L1,抗 PD-1/PD-L1作用机制,Anti-PD-L1,Anti-PD1,PD-1,PD-1,B7.1,
3、X,PD-L1,PD-L2,Tumour cell,PD-L1,T cell,X,B7.1,Macrophage,PD-1,PD-1,B7.1,X,PD-L1,PD-L2,Tumour cell,PD-L1,T cell,X,B7.1,Macrophage,阻断了PD-L2/PD-1 作用，影响免疫稳态，可能增加自身免疫反应风险,抗PD-L1 可以阻断肿瘤细胞与PD-1及B7.1之间的共抑制信号，避免T细胞活性的下降,1. Chen, et al. 2012; 2. Paterson, et al. 2011 3. Yang, et al. 2011; 4. Brahmer, et al. 2
4、012,保留 PD-L2/PD-1 作用，减少对免疫稳态的影响，可以防止自身免疫反应的发生，特别是在肺,抗PD-1阻断肿瘤细胞核PD-1之间的共抑制信好，保留肿瘤细胞核B7.1之间的作用,PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛在先前接受过治疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌中的III期临床研究（CheckMate 017）,ASCO 2015. Abstract 8009.,研究设计,首要终点：OS（预设一次中期分析，中期分析OS边界为 p0.03） 次要终点：ORR、PFS、安全性、QoL、PD-L1表达与疗效的关系,ASCO 2015. Abs. 8009.,主要终点,ASCO 2015
5、. Abs. 8009.,ASCO 2015. Abs. 8009.,次要终点,ASCO 2015. Abs. 8009.,次要终点,缓解特征,ASCO 2015. Abs. 8009.,症状缓解,ASCO 2015. Abs. 8009.,治疗相关的选择性不良事件,ASCO 2015. Abs. 8009.,CheckMate 017 研究结论,晚期鳞状NSCLC二线治疗： Nivolumab组在所有疗效终点中均优于多西他赛组 ORR：20% vs 9% （p=0.0083） 1-yr PFS：21% vs 6.4%；mPFS：3.5 vs 2.8 个月（HR 0.62，p=0.0004）
6、Nivolumab的安全性较多西他赛更具优势，这一点与既往研究相一致Nivolumab于2015年3月4日获得FDA批准，用于治疗后进展或接受过含铂化疗的转移性鳞状NSCLC,ASCO 2015. Abs. 8009.,PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞型NSCLC的期随机研究 （CheckMate 057）,2015 ASCO, abstract LBA109,CheckMate 057研究设计 (NCT01673867),患者根据既往维持治疗和治疗线数分层（二线 vs 三线）,PD-L1表达利用Dako/BMS自动化IHC分析14，15,a 维持治疗包括培美曲塞，贝伐单
7、抗，或厄洛替尼；b 由研究者评估的RECISTv1.1标准,主要终点 OS,ORR,71例（24%）接受Nivolumab治疗的患者在RECIST标准进展后继续治疗 16例患者在治疗观察中无规定性的获益（不包括最佳总体缓解）,a two-sided stratified Cochran Mantel Haenszel test; b 包括所有有效者(Nivolumab, n=56, 多西他赛, n=36); 持续缓解在末次肿瘤评估后和审查期之前。+代表审查过的值。,PFS,没有疗效的患者，恶化很快 有效的患者，起效慢，持续时间长,安全性分析,CheckMate 057 研究结论,Nivolum
8、ab是第一个证实在晚期non-SQ NSCLC患者比较多西他赛延长了总生存的PD-1抑制剂- 死亡风险降低27% （HR=0.73，P=0.0015）Nivolumab比较多西他赛显著改善ORR (19% vs. 12%, p=0.0246)Nivolumab的安全性与既往的研究报道相似,Checkmate 012 I期临床试验结果,PD-L1单抗MPDL3280A对比多西他赛二/三线治疗NSCLC的疗效性安全性和预测性生物标志物结果的期临床研究（POPLAR）,2015 ASCO, abstract 8010,PD-L1抑制剂MPDL3280A药物 POPLAR研究设计,转移性或局部晚期NS
9、CLC(2L/3L) 既往一种含铂化疗方案进展 N=287,分层因素PD-L1 IC表达 (0 vs 1 vs 2 vs 3)病理类型(鳞癌 vs 非鳞癌)既往化疗线数 (1 vs 2),R 1:1,MPDL3280A 1200mg iv q3w 直到临床获益终止,多西他赛 75mg/m2 iv q3w 直到疾病进展,主要研究终点：在PD-L1选择人群和ITT人群的估计OS 次要研究终点：在PD-L1选择人群和ITT人群的PFS，ORR和DOR评估安全性,中期分析基于153例患者至少随访10个月,POPLAR: All Patient EfficacyITT interim OS (N = 2
10、87),POPLAR: PD-L1 Expression SubgroupsTC1/2/3 or IC1/2/3 interim OS (n = 195),Presented By Alexander Spira at 2015 ASCO Annual Meeting,PD-L1单抗MEDI4736治疗晚期NSCLC的 安全性和疗效性,2015 ASCO abstract 8032,研究设计,筛选,12个月的治疗周期 MEDI4736 iv Q2w(0.1, 0.3, 1, 3, 10mg/kg) Q3w(15mg/kg),随访,Day,-28,-1,+1,疾病进展,疾病进展后，在随访期间的患
11、者允许重新接受MEDI4736治疗,主要终点：安全性和耐受性抗肿瘤活性 探索终点： 收集组织和血浆标本肿瘤的PD-L1表达状态(PD-L1检测方法：IHCSP263诊断检测)25例患者在治疗前后CD8+TIL的配对分析（CD28检测方法：IHCSP57检测）,关键入组标准：组织学/细胞学证实NSCLCECOG PS 0-1允许既往接受过抗CTLA-4治疗 关键排除标准：自身免疫疾病既往发生严重的免疫相关性不良事件既往接受过抗PD-1和抗PD-L1治疗,研究结果,48%患者出现药物相关AEs，其中最常见的为：- 乏力（14%）,食欲下降（9%），恶心（8%）6%患者出现3级药物相关AEs 2%患
12、者因药物相关Aes中止试验 1%（2例）患者出现1-2级肺炎,研究结果,肿瘤自基线的最佳缓解情况 根据PD-L1表达状态,25%临界值定性分析,研究结论,MEDI4736治疗晚期NSCLC具有可控的安全性- 药物相关不良事件50%，3-4级不良事件8%，导致治疗中断的不良事件5%- 未发生任何级别的药物相关性肠炎，未发生3-4级药物相关性肺炎，未发生药物导致的死亡事件MEDI4736治疗晚期NSCLC具有显著的疗效性- DCR为42%，ORR为16%MEDI4736治疗与外周Th1相关细胞因子和CD8+增高相关,Pembrolizumab（Anti PD-1）联合lpilimumab（Anti
13、 CTLA-4）用于晚期NSCLC二线治疗的I期研究： KEYNOTE-021队列D,ASCO 2015. Abs. 8011.,研究背景,互补的作用机制 CTLA-4作用于肿瘤免疫反应的激活阶段，增加抗原提呈 PD-1作用于肿瘤免疫反应的起效阶段 临床前研究在多个肿瘤模型中发现了两者协同的抗肿瘤活性 临床研究发现，Nivolumab联合lpilimumab在晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌中疗效显著，且安全性可控（NEJM）,ASCO 2015. Abs. 8011.,Anti PD-1+Anti CTLA4联合治疗的原理,KEYNOTE-021队列D,ASCO 2015. Abs. 8011.,
14、入组标准： -18-75岁 -组织学验证的晚期或转移性NSCLC -既往1个治疗方案，包括1个含铂化疗 -ECOG PS 0或1 -1个可测量病灶 -任何PD-L1状态 -任何EGFR及ALK状态 -既往未接受抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治疗 -无自身免疫性疾病 -无需要类固醇治疗的间质性肺病,3+3剂量爬坡设计： -如果6例患者中，1例出现DLT，则招募12患者推荐下一阶段剂量 -如果3例患者或6例患者中，2例出现DLT，则终止探索,研究终点： -首要终点：前3周的DLT发生率 -次要终点：总体安全性和耐受性ORR,Pembrolizumab与lpilimumab的剂量,初始协议
15、规定 剂量水平 0：Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg Q3W 剂量水平 1：Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 3mg/kg Q3W 剂量水平 -1：Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 0.3mg/kg Q3W 剂量水平 -2：Pembro 2mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg Q3W 最新数据显示，Nivo 1mg/kg + Ipi 3mg/kg Q3W 用于晚期NSCLC 24（49%）例患者出现治疗相关的3级毒性，3例治疗相关死亡 因此修改研究协议，之后的患者采用剂量水平 -2进行治疗,ASCO 2015. Abs. 8
16、011.,剂量及DLT总结,修改方案前 3例患者采用 Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg Q3W， 无DLT 3例患者采用 Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 3mg/kg Q3W， 无DLT修改方案后 12例患者采用 Pembro 2mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg Q3W， 无DLT,ASCO 2015. Abs. 8011.,治疗暴露,ASCO 2015. Abs. 8011.,3例患者发生的治疗相关不良事件,无治疗相关4级不良事件或死亡 发生3例3级不良事件：肾上腺功能不全、药物性皮疹、斑状丘疹 2例患者由于治疗相关的不良事件，终止治疗 分别在Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 3mg/kg 和 Pembro 2mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg组,ASCO 2015. Abs. 8011.,特别关注的不良事件（任何发生频率）,ASCO 2015. Abs. 8011.,
