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1、抗恶性肿瘤药,2017年研究生课程,恶性肿瘤,死神的代言人，魔鬼的化身,In 2005 CANCER killed approximately 1,892,000 people in China,Cancer is a leading cause of death worldwide.,In 2005 CANCER killed approximately 579,000 people in United States,2013,恶性肿瘤发病率每年递增11%,发病率上升 死亡率增高,(2000年 2020年),50%,新增病例,18%,死亡率,WHO预测,恶性肿瘤细胞特点,分裂快 (Rapid
2、 division) “永生化” (Immortalized)无限增殖 (Uncontrolled proliferation)侵袭 (Invasion)转移 (Metastasis),抗肿瘤药物的发展,药物治疗肿瘤已有悠久的历史，黄帝内经（公元前）记述一些肿瘤的症状和治疗方法。 国外在500年前有用银、锌、汞等重金属治疗肿瘤的记录。 肿瘤药物治疗作为一门较系统的学科是从20世纪40年代应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来才逐步形成的。,氮芥治疗晚期淋巴瘤取得成功 抗肿瘤药物发展的里程碑,Alfred Gilman,Louis Goodman,1942，氮芥治疗荷淋巴瘤小鼠获得成功。 1943年，氮芥治
3、疗一例晚期恶性淋巴瘤病人。 1946年，该成果发表在Sciense杂志上。(Gilman A, Philips FS. The biological action and theraputic applications of -chlorothyl amines and sulfides. Science, 1946, 103: 409-436),20世纪40年代以来，抗癌药物的发展十分迅速，已有100多种药物应用于临床。 有十多种癌症可以用药治愈，药物在癌症的综合治疗中发挥了越来越大的作用。,控制恶性肿瘤仍是医学界的一大难题,May 28, 2010, Emily was 5 years o
4、ld and diagnosed with standard risk pre-b acute lymphoblastic leukemia (ALL) . I am 10-years old and I fought cancer three times.,恶性肿瘤治疗方法,靶向治疗,1953年,1809年,1905年,1941年,2000年,第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础,抗恶性肿瘤药物分类,细胞毒类,非细胞毒类,2001年诺贝尔生理医学奖获奖者,细胞周期学说是化疗药作用机理和分类的重要依据,肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系,1.肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群 增殖
5、细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。 所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程；,静止期（G0）,肿瘤细胞增殖动力学,增殖细胞群 （使肿瘤增大） 对药物敏感,非增殖细胞群 （肿瘤复发根源） 对药物不敏感,生长比率（growth fraction, GF),G1,M,s,G2,细胞增殖的四个周期,合成前期：（G1期）：指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2 DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4 有丝分裂前期（G2
6、期）：亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5 分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期。 非增殖细胞群（G0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后， G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期。 无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关
7、系不大。,G1,G2,S,M,细胞周期非特异性药物（CCNSA, 细胞周期特异性药物（CCSA,CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞 CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞,cell cycle nonspecific agents）,cell cycle specific agents）,根据药物作用的周期或时相特异性分类,肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的系,周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉
8、醇，它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期,周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括： 1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。 2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。 其他：如顺铂、强的松等。,抗肿瘤药物对细胞增殖动力学的影响,周期特异性药物,长春碱类药物,周期非特异性药物,烷化剂 抗癌抗生素 铂类,抗代谢药,静止期（G0）,作 用 特 点,细胞周期非特异性药物,作用强而快，能迅速杀死癌细胞,作用慢而弱，需要一定时间才能发挥作用,细胞周期特异性药物,剂量,剂量,0.01,0.1,1,10,10
9、0,细胞数,氮芥 丝裂霉素,多数烷化剂 多数抗癌抗生素,周期非特异性,剂量,淋巴瘤细胞,骨髓干细胞,CCNSC 和CCSC 的区别,作用时间 剂量曲线 给药方式,CCNSC,CCSC,接近于直线,渐进线，平台,一次静推,缓慢滴注，肌注或口服,快,慢,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,抗肿瘤药物的作用机制,6-巯嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变,甲氨蝶呤 抑制二氢叶酸还原酶 抑制dTMP转变,阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能,三尖杉酯碱 抑制核蛋白体合成，从而蛋白合成,L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺酶脱氨抑制蛋白合成,5-氟尿嘧啶 抑制dTMP合成,博莱霉素 损伤DNA及阻碍修复,烷化剂、顺铂、
10、丝裂霉素 与DNA交叉联结,柔红霉素、依托泊、安吖啶 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成,放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成,长春碱类 抑制微管、纺锤丝功能,常用抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物,本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。 它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。 这类药物一般为周期特异性药物,常用的抗代谢药,抗叶酸化合物：甲氨蝶呤、乙基去氮氨蝶呤等。 嘧啶
11、拮抗剂：5-FU、环胞苷等。 嘌呤拮抗剂：6-MP、6-TG、8-氮杂鸟嘌呤等。 多胺合成抑制剂：丙脒腙、氟甲鸟氮酸。 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、羟基胍等,抑制DNA合成 DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,传统抗代谢药的作用靶点： 叶酸、嘧啶、嘌呤、核苷酸合成 新靶点：核苷酸还原酶、多胺合成,甲氨蝶呤（MTX）,作用：主要作用于S期 本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力,阻止FH2还原成FH4，DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用,临床应用 儿童急性淋巴性白血病疗效较好绒毛膜上皮癌疗效也较好还可用于乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌,Folic Acid (叶酸)Aminopterin (氨基蝶呤
12、，白血宁),氟尿嘧啶（5-FU）,药理作用：主要作用于S期抑制脱氧胸苷酸合成酶的活性以伪代谢物的身份参与RNA合成，从而干扰RNA和蛋白质合成 临床上用于治疗结肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等。,含氟方案占90%,化疗是胃肠道肿瘤患者的主要治疗手段之一，其中最基本的化疗药物就是氟尿嘧啶类，90%胃肠道肿瘤的化疗方案包括氟尿嘧啶类药物。,发展史,1957年氟尿嘧啶,RNA damage,DNA damage,5-Fu,5-Fu的作用机制,在细胞内转变成三磷酸氟尿苷以伪代谢形式掺入RNA中干扰RNA的合成 转变成三磷酸脱氧氟尿苷以伪代谢形式掺入DNA中干扰DNA的合成 最为重要，就是以胸苷酸合成
13、酶（TS酶）为基础，影响DNA合成的途径。,胸苷酸合成酶TS,5-Fu的作用机制,dTMP,dUMP,四氢叶酸,四氢叶酸,脱氧尿苷酸经TS酶催化，与四氢叶酸结合，最终生成DNA,胸苷酸合成酶TS,5-FU,四氢 叶酸,dUMP,FdUMP,四氢 叶酸,X,5-Fu的作用机制,而5氟尿嘧啶进入细胞后，可以以“假”乱真，与脱氧尿苷酸竞争性结合TS酶，再联合四氢叶酸形成稳定的三联复合物，从而阻断DNA的合成 。,亚叶酸钙,公元1974年,1974年santi发现加入亚叶酸钙，可以使三联复合物结合的更紧密，从而提高5氟尿嘧啶抗肿瘤的疗效。,S期,随后又发现5氟尿嘧啶是周期特异性药物，主要作用于细胞增殖
14、的S期，且半衰期仅2030min，是典型的时间依赖性药物，因此缓慢静滴可以杀死不断增殖的S期细胞，达到更好的疗效。,5-氟尿嘧啶的最佳用法,5-氟尿嘧啶的不足,深静脉置管、携带输注泵带来的不便，输液相关静脉炎，以及胃肠道和血液学毒性在一定程度上限制了5氟尿嘧啶的应用。,剂型多,用法多,适应症多,衍生物多,氟尿嘧啶类药物的特点,剂型多,用法多,适应症多,二、影响DNA结构和功能的药物,(一)烷化剂 (二)铂类配合物 (三)抗生素类 (四)拓扑异构酶抑制剂,一、烷化剂 本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、
15、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。 因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。 本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强。,目前常用的烷化剂： 氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺。 乙烯亚胺类：塞替派 亚硝脲类：卡莫司汀、洛莫司汀等。 甲烷磺酸酯类：白消安。 达卡巴嗪、替莫唑胺。,氮芥（chlormethine, HN2）,药理作用：双功能烷化剂，与DNA双螺旋体有强大
16、的交叉连结作用，导致细胞的增殖受到抑制。 临床应用：第一个用于临床的抗肿瘤药物。 不良反应：氮芥的选择性低，作用强烈，毒性大。最常见、出现最快的不良反应为恶心、呕吐。这是由于HN2直接刺激中枢神经系统所致。具有高效、速效的特点，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人，应用HN2后于短期内症状即可得到明显缓解。 骨髓抑制则是NH2最严重的不良反应。,脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应,环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX),药理作用CTX抗瘤谱广，应用广泛。 体内过程环磷酰胺体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交叉连接，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。口服吸收良好。口服及注射给药均有效。,
