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1、肿瘤细胞生物学,项 荣 中南大学生物科学与技术学院细胞生物学系,重要事实,癌症是一个全球主要的死亡原因：2007年，癌症死亡人数达790万（约占所有死亡人数的13%）。,肺癌（140万死亡） 胃癌（86.6万死亡） 肝癌（65.3万死亡） 结肠癌（67.7万死亡） 乳癌（54.8万死亡）,癌症及癌细胞的基本特征 肿瘤发生机制 原癌基因和抑癌基因 肿瘤标志物 肿瘤的治疗,癌症及癌细胞的基本特征,癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称，又称为恶性肿瘤和赘生物。 细胞快速、异常生长 超越其通常边界生长、可侵袭身体的毗邻部位和扩散到其它器官。这一过程被称之为转移（metastasize） 。,
2、肿瘤发生机制,癌症由一个单细胞变异造成。 这种变异可由外部因子和遗传基因因素造成。 从一个正常细胞转变为一个肿瘤细胞要经过一个多阶段过程，通常从癌前病变发展为恶性肿瘤。,Normal human cells: Are mortal in culture - Hayflick limit (50 +/- 10 cell divisions) Do not produce telomerase cannot maintain telomeres. Undergo programmed cell death (apoptosis),Cancer cells:Are immortal in cultu
3、reProduce telomerase（端粒末端转移酶）Resist apoptosis,端粒和肿瘤,端粒是染色体末端的重复序列，控制细胞复制次数。大多数体细胞不含端粒酶，细胞复制一次，端粒就缩短一点，细胞复制一定次数后，即行死亡。绝大多数恶性肿瘤含有多少不一的端粒酶活性，端粒不因细胞复制而缩短，故瘤细胞可以永生。,Normal cells respond to signals that: Stimulate cell growth and division (e.g. growth factors). Inhibit cell growth and division (e.g. conta
4、ct inhibition). Initiate programmed cell death (apoptosis).,As cells become malignant: They grow and divide uncontrollably. Lose contact inhibition. Become immortal. The apoptosis pathway breaks down. They express genes that stimulate production of blood vessels. They gain the ability to metastasize
5、.,Benign tumors encapsulated growths - dont invade and destroy adjacent surrounding tissue therefore not considered cancerous,Malignant tumors cancerous - invade and destroy adjacent surrounding tissue. Frequently metastasizei.e. slough off cells spread by lymphatic and blood to other tissues establ
6、ish secondary malignant growth,1- Transformation. Process converting a normal cell into a cancer cell. If cancer cell evades destruction by immune system: 2- Tumor. Mass of abnormal cells within normal tissue. A tumor grows from a single cancer cell.Benign: remains at original site, most completely
7、removed by surgery.Malign: invasive enough that impairs the function of one or more organs. People with malign tumors are said to have cancer. 3- Metastasis. Spread of cancer cells to locations away from original site.,Tumor,Cancer,Metastasis,Clonal theory of cancer development Single cell genetical
8、ly altered cell division tumor,肿瘤发生机制,（一）化学致癌因素 （二）物理致癌因素 （三）生物致癌因素 （四）肿瘤发生的遗传机制 （五）肿瘤干细胞,癌症是基因因素和外部因子之间相互作用的结果, 化学致癌因素 chemical carcinogen,化学致癌大多与环境污染和职业因素有关 化学致癌物的结构多种多样。可分两类：直接致癌物间接致癌物（前致癌物）终末致癌物 化学致癌物都具有亲电子结构的基团，大多数是致突变剂mutagens 某些化学致癌物的致癌性可由于其它本身无致癌性的物质的协同作用而增大(促癌物)致癌物引发的初始变化激发作用initiatoon促癌物的协
9、同作用促进作用promotion,1、间接（作用的化学）致癌物,多环芳烃 以3,4-苯并芘为代表，致癌性强、存在广泛，与肺癌及胃癌关系密切 芳香胺类与氨基偶氮染料前者如联苯胺、4-甲基联苯膀胱癌后者如食品添加剂奶油黄大鼠肝癌 亚硝胺类：致癌特点是：a.致癌性强; b.致癌谱广(肝、胃、食管癌)c.可通过胎盘影响子代 真菌毒素：在数十种致癌的真菌毒素中，黄曲霉毒素B1 aflatoxin B1致癌性最强，比亚硝胺大70余倍，主要诱发肝癌,2、直接（作用的化学）致癌物,弱致癌物，致癌时间长 烷化剂与酰化剂：如抗癌药中的环鳞酰胺、氮芥、亚硝基脲等，可在相当长的时间后诱发第二种恶性肿瘤 其它直接致癌物
10、： 金属元素:镍与鼻癌和肺癌；镉与前列腺癌 非金属元素和有机化合物：砷诱发皮肤癌；氯乙烯致肝血管肉瘤；苯致白血病 防癌或抗癌的稀有元素:钼、硒、锗、镁、铂, 物理致癌因素 physical carcinogen,1、电离辐射：长期或大量接触X射线、射线和亚原子微粒等均能增加肿瘤的发病率辐射所致肿瘤中，最常见的是白血病，其次是甲状腺癌、乳腺癌和肺癌辐射使DNA损伤，激活癌基因或灭活肿瘤抑制基因，或其细胞的后代又附加突变 2、紫外线：长期过度照射与皮肤鳞癌、基底细胞癌、黑色素瘤有关 3、其他物理因素：热辐射、慢性炎症刺激及异物等均可引起恶性肿瘤。如长期吸入石棉纤维粉尘可引起胸膜恶性间皮瘤和肺癌,生
11、物致癌因素 bidogical carcinogen,1、RNA致瘤病毒 对动物逆转录病毒的研究为癌的分子生物学研究奠定了基础 通过转导或插入突变两种机制将其遗传物质整和到宿主细胞DNA中，使之发生转化 人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）与日本和加勒比地区的T细胞白血病/淋巴瘤有关，患者血清中，抗HTLV-1抗体阳性率分别为87%和100%。该病毒转化的靶细胞是CD4+的T细胞亚群，通过性交、血制品和哺乳传播,病毒基因必需整和到宿主DNA中。主要三种 人类乳头状瘤病毒human papilloma virus,HPV 与人类上皮性肿瘤，特别是子宫颈和肛门生殖器区域鳞癌的发生关系密切
12、HPV6、11亚型感染后一般呈良性病变 HPV16、18亚型感染后，发生宫颈上皮内瘤变（CIN），经轻、中、重度非典型增生原位癌（估计约5年）浸润癌,2、 DNA致瘤病毒,EBV是从非洲Burkit淋巴瘤细胞分离出来的 还与鼻咽癌、某些Hodgkin 淋巴瘤和免疫抑制病人发生的B细胞淋巴瘤以及传染性单核细胞增生症有关,多克隆性增生受染的B 细胞,Epstein-Barr病毒（EBV）,约80%的肝癌合并有HBV感染而引起的肝硬化；HBV感染者发生肝癌的几率是未感染者的200倍 HBV有关肝癌的发生是多因素、多步骤的 HBV 导致的慢性肝损伤使肝细胞不断再生，易发生附加突变 HBV 编码一种HB
13、x蛋白，可激活肝细胞的生长促进基因，如胰岛素样生长因子HBx与p53结合干扰生长抑制功能 HCV感染与肝癌也密切相关,乙型肝炎病毒 hepatitis b virus，HBV,幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃B细胞淋巴瘤有关 对胃淋巴瘤病人的抗生素治疗，可使部分病人的淋巴瘤消退,3、幽门螺杆菌 helicobacter pylori,在埃及，由于膀胱受到埃及血吸虫的感染，合并膀胱癌者多见，约达80%以上 在中国和日本血吸虫流行区内，10.816.9%的结肠癌患者合并结肠血吸虫病 华支睾吸虫感染可导致胆管上皮腺瘤样增生，并进一步发展为胆管细胞癌,4、寄生虫,与某些癌症相关的感染例子,病毒：乙型肝炎和
14、肝癌、人乳头瘤病毒(HPV)和宫颈癌，以及人类免疫缺陷病毒（HIV）和卡波希氏肉瘤。 细菌：幽门杆菌和胃癌。 寄生虫：血吸虫病和膀胱癌。,（四）肿瘤发生的遗传机制,1、肿瘤遗传易感性 2、二次突变学说,肿瘤遗传易感性,在人们生活的环境中存着不少物理的、化学的和生物的致癌因子，它们在一定条件下可以诱发肿瘤。但是尽管人们都接触各种致癌因子，却远非人人都发生肿瘤，这表明还存在个体的易感性。个体在相同条件下具有更易发生肿瘤的倾向性称为肿瘤遗传易感性（tumor genetic susceptibility）。,肿瘤遗传现象分析：,1、呈常染色体显性遗传的肿瘤2、呈常染色体隐性遗传的遗传综合症3、遗传因
15、素和环境因素协同作用,1、呈常染色体显性遗传的肿瘤,视网膜母、肾母、神经母细胞瘤 结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等癌前病变，恶变率极高，前者50岁前100%恶变 发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因，如RB、p53、APC，这类肿瘤的发生需要二次突变（常染色体遗传肿瘤的隐性发病） 早年发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官,2、呈常染色体隐性遗传的遗传综合症,Bloom综合征易发生白血病及其他恶性肿瘤 毛细血管扩张性共济失调的患者多发生急性白血病和淋巴瘤 着色性干皮病患者易发生皮肤恶性肿瘤 以上，均累及DNA修复基因,3、遗传因素和环境因素协同作用 环境因素起主要作用,决定这类肿瘤的遗
16、传因素是多基因的 不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤-,真正直接遗传的肿瘤只是少数，不常见 遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性,同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型?发病年龄又不同呢? 1971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次突变学说(two hits theory),解释这种现象。,恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性细胞。恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段,形成恶性细胞克隆。,在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。,
