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1、温州医学院附属第一医院 李 骥,抗菌药物的合理应用 优化抗生素治疗策略,Optimal antibiotic therapy strategies,抗生素：高稀释度下对一些特异微生物有杀灭和抑制作用的微生物产物。抗生素依据它们的作用对象以及功能的不同，可分为抗细菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。 抗菌药物：包括化学合成的药物 化学药物治疗：并非单指抗肿瘤,概念,磺胺类 (百浪多息),20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。,抗菌药物的辉煌发展史,1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代,青霉素在二战硝烟中神奇
2、的疗效使所有人都为之欢呼！,1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展； 6070年代以来， -内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。,抗菌药物 “大爆发”,抗生素：万用灵药？,随着时间的流逝，青霉素似乎变得不再那么强大 产生耐药性、二重感染 出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”,新出现或“卷土重来”的感染,HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病 肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌 非典型性肺炎、马尔堡病毒 美国因细菌耐药增
3、加医疗费用超过40亿美元,抗菌药物的滥用及耐药问题,中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物： 抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。 住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14 。,住院患者的大处方79含有抗菌药,二是抗生素在畜牧、养殖业中的大量使用，导致在环境中大量的抗生素释放和耐药细菌的驯化与进化。,2003年度上海与国际药品销售比较,抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的1/4（25.38） 其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复
4、合物制剂仅占2 销售额前10位药物 上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药,耐药性,Result of antibiotic abuse,滥用,二重感染,过敏反应,感染未有效控制,反而加重,我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。,细菌耐药的现状,40年代 纯化获得青霉素,60年代研制成 第一代头孢菌素,各种-内酰胺类抗生素 广泛应用于临床,真菌或机会菌,特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多,几十年来抗生素 的进一步开发,VRE,MRSA,AmpC,ESBLs,三代头孢杀灭了其他敏感菌 选择出高产AmpC酶的突变耐药株,三代头孢选
5、择出高产AmpC酶的突变耐药株并使其大量传播,抗生素耐药导致的临床问题,抗生素耐药导致的临床问题 革兰阴性杆菌,PRSP MRSA（E） VRE VRSA ESBLs (超广谱-内酰胺酶) AmpC 酶 (高产头孢菌素酶) 金属酶,90年代后面临的耐药性问题,耐青霉素肺炎链球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 多重耐药G-杆菌 第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌,信号和警示 “抗生素时代”（1941-1975）已经结束！ 我们将回到“抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ （Post-antibiotic era）,抗菌药物合理应用的必
6、然性,“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年； 感染性疾病面临新局面： 新出现的感染； 已经控制的感染“死灰复燃”； 细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加,目前需要的是: 优化抗生素治疗,合理应用抗菌药物的三个要素,1、对临床微生物学的了解 2、对抗菌药物的了解 3、对机体生理病理免疫状态的了解,优化抗生素治疗策略目标,清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗菌治疗的首要目的 防止和减少不良反应的发生 减少和预防耐药 节约医疗费用,抗菌药物治疗性应用的基本原则,强调抗菌药物的应用指征 尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 按药物的抗菌作用及其体内过程特点
7、选择用药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 强调综合治疗，提高机体抵抗力 强调个体化给药,-优化抗生素治疗策略,一、强调抗菌药物的应用指征,次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染,下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述 病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！,主要指征：细菌性感染,二. 抗菌药物的耐药机理,膜蛋白的缺失或数量的减少 产生灭活酶或钝化酶 靶位改变 主动外运 细菌生物被膜的形成,一、膜蛋白的缺失或数量的减少,细菌细胞膜与细胞的细胞膜相似，是一种具有高度选择性的渗透性屏障。 细胞外膜上的某些特殊蛋白，即膜孔蛋白
8、（porin）是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性扩散通道。 抗菌药物也可通过这些膜孔蛋白进入菌体内部，发挥效用。 而某些细菌由于膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使某些抗菌药物不能进入菌体内部，产生所谓“内在性耐药”或称“固有性耐药”。,细菌可以通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药性。 如原来允许某种抗菌药物通过的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。 此种耐药机制往往对抗菌药物特异性较差，具有多重耐药性。,外膜孔蛋白OprD2是亚胺培南进入铜绿假单胞菌的特异性通道。 OprD2缺失，是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要机制。,钱小毛。中华医院感
9、染学杂志，2006，16(3):249-251,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,二、产生灭活酶或钝化酶,1、 -内酰胺酶,ESBLs的基本概念,英文 Extended Spectrum Beta-Lactamasee译文的缩写-ESBLs，即超广谱-内酰胺酶 该酶由质粒介导，可水解三代头孢菌素如头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松和氨曲南等新型广谱头孢菌素；其活性可被酶抑制剂抑制 属Bush分类中 2be酶，在TEM-1、TEM-2 和 SHV-1基本结构基础上有14个氨基酸
10、突变而致 代表菌株为肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌 ESBL质粒上常携带其它耐药基因，可呈多重耐药性 对头霉素多敏感，对碳青霉烯类敏感,什么是AmpC酶？,革兰阴性杆菌染色体介导的、由AmpC基因编码所产生的头孢菌素酶，是Bush-I型酶的代表酶 产生机制ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，ampC基因可自由表达，持续高产AmpC酶 接触三代头孢后可使AmpC酶量增加（10100倍），去除诱导剂后，酶表达水平将恢复至正常基础水平 导致细菌对除碳青酶烯类之外的所有内酰胺类抗生素耐药。 常见菌：肠杆菌属(阴沟、产气)、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌,非金
11、属碳青霉烯酶耐受内酰胺酶抑制剂且可水解几乎所有内酰胺类抗生素(包括亚胺培南)。 该酶已在气单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌中发现，其中嗜麦芽窄食单胞菌的亚胺培南耐药性由染色体介导， 金属酶可以水解碳青霉烯类和最近开发的第四代头孢菌素。 金属-内酰胺酶有广泛传播的潜力，对几乎所有的内酰胺类抗生素均具有水解活性，是目前所知的最强的-内酰胺酶。,碳青霉烯酶,2.钝化酶 氨基糖苷类抗菌药物钝化酶：可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。这些钝化酶包括氨基糖苷酰基转移酶、腺苷转移酶或核苷转移酶和磷酸转移酶等。 MSL类钝化酶：MSL类抗菌药物因
12、其结构的差异，细菌产生的钝化酶也有差异。 氯霉素钝化酶：是酰基转移酶，该酶存在于葡萄球菌、D组链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟氏菌中，其编码基因可以定位在染色体上，也可以定位在质粒上。,1. -内酰胺类药物 -内酰胺类是临床最常用的抗菌药物，其作用靶点是青霉素结合蛋白（PBPs）。PBPs是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶，参与细菌细胞壁的合成、形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。,三、靶位改变,2.万古霉素 万古霉素是一种高分子量的糖肽类抗菌药物，它抑制细菌细胞壁蛋白合成。临床上万古霉素的大量使用及其在使用中的不合理现象，导致了耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant e
13、nterococus ,VRE）和耐万古霉素葡萄球菌（VRSA）的出现。VRE可通过DNA获得质粒或转座子以及突变株的发生，而产生耐药性。,3.大环内酯类、林可霉素、链阳菌素、四环素类、氨基糖苷类药物作用靶位改变. 此类药物主要通过与细菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质合成，而发挥抗菌作用。细菌核糖体由大亚基（50s）、小亚基(30s)构成，亚基中mRNA及蛋白质的改变，可引起与抗菌药物亲和力的变化，而产生对上述几类药物的耐药性。,4.利福霉素类 通过与RNA聚合酶结合，抑制细菌转录过程，而到达抗菌效果。耐利福霉素细菌，如大肠埃希菌、结核分支杆菌，编码RNA聚合酶亚基的基因（rpoB）可产生突变，导
14、致其不易与利福霉素类药物相结合，而产生耐药。,5.喹诺酮类 可抑制DNA拓扑异构酶活性，阻止DNA复制、修复，染色体分离、转录及其他功能，从而发挥杀菌作用。DNA拓扑异构酶又常称为DNA旋转酶，其基因突变可引起耐药. 6.磺胺类 可通过抑制二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶，使细菌发生叶酸代谢障碍，而发挥抑菌作用。耐磺胺类药物的细菌的二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶与磺胺类药物亲和力降低，或靶位酶的合成量增加。,四、主动外运,细菌主动外排泵的存在，可以将进入细菌体内的药物泵出膜外，从而逃避抗生素的作用。主动外排系统由于能特异地将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外，导致细胞获得耐药性。可分为四类。
15、,细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。 常见的形成细菌生物被膜的临床致病菌有铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌等。,五、细菌生物被膜的形成,细菌形成生物被膜后，往往对抗菌药物产生耐药性，其原因有：,（1）细菌生物被膜可减少抗菌药物渗透。 （2）吸附抗菌药物钝化酶，促进抗菌药物水解。 （3）细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物不敏感。 （4）生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用,ESBLs,染色体 AmpC酶,质粒 AmpC酶,碳青霉 烯酶酶,SSBL,
16、？,21世纪耐药的危险信号！,SSBL ESBLAmpC,目前对抗-内酰胺酶的主要策略,研发新的对-内酰胺酶稳定的-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南等） 四代头孢菌素（如头孢吡肟） 对抗I型-内酰胺酶-AmpC酶效果良好； 无抗ESBLs功能，未解决临床耐药问题 研制特异的-内酰胺酶抑制剂 他唑巴坦、舒巴坦和克拉维酸 抗生素干预策略 减少或限制三代头孢菌素的使用 预防并减少ESBLs发生 预防并减少VRE发生 循环或轮流用药 联合用药 限制高耐药可能性药物，优先选用低耐药可能性药物 使用窄谱或古老的抗生素 降阶梯治疗,二. 临床常见抗菌药物,-内酰胺类抗生素 氨基糖甙类 大环内酯类 喹诺酮类药物 其它抗菌药物,-内酰胺类（-lactam）抗生素,青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,青霉素类,青霉素G 半合成青霉素类 半合成耐酶青霉素 半合成广谱青霉素 复合青霉素,
