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1、药物相互作用与合理用药,典型病例,尖端扭转性室速,Monahan BP, et al. JAMA 1990;264:27882790.,与特非拉定相关的尖端扭转性室速,39岁，女性，入院前两日发生晕厥和头晕 处方药：特非拉定 60mg bid；头孢克洛 250mg tid10天 入院前2天由于阴道念珠菌病，自己服用 酮康唑 200 mg bid 安宫黄体酮 2.5mg qd 心悸、晕厥、尖端扭转性室速（QTc 655ms）,Monahan BP, et al. JAMA 1990;264:27882790.,药物相互作用与可预防不良反应的关系,35%的医院内可预防不良反应是由药物相互作用引起的
2、 药物相互作用是导致患者急诊就医和住院的重要原因,Leape LL, et al. JAMA 1995;274(1):3543. Raschetti R, et al. Eur J Clin Pharmacol 1999;54(12):959963.,1 概述,联合用药同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物 联合用药目的提高疗效减少不良反应延缓机体耐药性、 病原体耐药性的产生,有计划地联合用药：达到提高药物疗效，减少不良反应的目的如氢氯噻嗪+各类降压药 (治疗各期高血压病) 无目的地联合用药：不仅不能提高疗效，反能引起各种药物不良反应，应尽量避免,概念,药物相互作用（drug inter
3、actions）指某一种药物的作用由于其它药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应,概念,广义上：指联合用药时产生的疗效变化，有两种结果：作用加强 疗效提高，或毒性加大作用减弱 毒性减轻，或疗效降低狭义上：指药物不良相互作用,药物相互作用的分类,按严重程度轻度药物相互作用中度药物相互作用重度药物相互作用,按发生机制药剂学相互作用（体外药物相互作用）药效学相互作用药代动力学相互作用,2 体外药物相互作用,定义药物尚未进入机体前，药物相互间发生直接物理或化学反应，使药物作用改变。 最常见于向静脉输液瓶内加入药物（一种或多种），通常称药物配伍禁忌，又称物理化学性相互作用
4、,药物配伍禁忌,向静脉输液中加入药物是临床常用的治疗措 必须认识到不是任何药物可以随意加入任何静脉输液中 静脉输液中或注射器内可能发生药物相互作用 其作用结果： 药物沉淀 药物失效,药物配伍禁忌,沉淀反应： 盐酸氯丙嗪注射液+异戊巴比妥钠注射液沉淀(过于酸性与碱性药液混合) 20%磺胺嘧啶钠(pH9.5-11)+10%葡萄糖(pH3.2-5.5) 析出结晶(pH85%被置换出的药物分布容积小半衰期长治疗窗窄,竞争蛋白结合部位,保泰松使华法林延长凝血酶原时间的作用增强； 水合氯醛使华法林的抗凝血作用加强； 阿司匹林加大甲氨喋呤的肝脏毒性； 磺胺药使甲苯磺丁脲的作用加强引起低血糖,竞争蛋白结合部位
5、,药物在蛋白结合部位的置换作用 -被置换药 置换药 结果 -甲苯磺丁脲 水杨酸盐，保泰松，磺胺药 低血糖华法林 水杨酸盐，氯贝丁酯，水合氯醛 出血甲氨喋呤 水杨酸盐，磺胺药 粒细胞缺乏症硫喷妥钠 磺胺药 麻醉延长胆红素 磺胺药 新生儿核黄疸 -,变动组织分布量,一些作用于心血管系统的药物能改变组织血流量，如增加或减少肝血流量，将影响其它药物在肝中的分布及代谢。,I相和II相代谢反应,药物,I相,吸收,改变活性 的代谢物,无活性 代谢物,代谢,脂溶性,水溶性,II相,结合,结合,排泄,药物代谢的结果 无活性的代谢物 活性代谢物 与母体药物活性相当 比母体药物活性更强 新的药理作用 毒性代谢产物,
6、代谢过程中的相互作用,药物代谢与CYP450肝脏是代谢药物的主要器官，肝微粒体酶是代谢药物的酶系，其中细胞色素P-450 酶（CYP450）在药物的生物转化过程中起重要作用。CYP450 的活性受遗传和许多因素调节。,影响生物转化过程,与药物代谢有关的主要CYP450酶,CYP1A2 CYP3A CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6,影响药物的生物转化,酶类可催化药物代谢，药物也可影响酶活性和数量，即药物对酶的诱导和抑制作用 联合用药中- 药物的酶诱导作用 引起药酶活性和浓度增加，促进药物本身或其它药物的代谢过程 药物的酶抑制作用 抑制药酶活性及合成，减少自身和其它药物代谢,定义：联合用
7、药时，有些药物增加肝微粒体酶的合成，促进自身或其它药物的代谢。结果：一般是使药物血药浓度，t1/2，作用减弱或时间缩短。如果药物效应由活性代谢物引起，则可见药效增强。,酶诱导,酶诱导,无酶诱导剂,有酶诱导剂,活性药物,活性药物,灭活药物,灭活药物,CYP,CYP,酶诱导剂,酶诱导作用,癫痫患儿长期服用苯巴比妥、苯妥英钠易出现佝偻病（二药均具有酶诱导作用） 服用泼尼松已控制哮喘发作的患者加服苯巴比妥之后，哮喘发作次数增加（苯巴比妥增加泼尼松代谢） 利福平使应用环孢菌素和泼尼松的器官移植患者机体出现排斥反应；利福平使口服避孕药者避孕失败（利福平使肝内羟化代谢加快） 进行美沙酮维持疗法的药物滥用者合
8、用苯妥英将催促戒断症状出现（苯妥英的酶诱导）,定义：有些药物抑制肝微粒体酶的活性，减少自身和其它药物代谢结果：药物在体内的灭活酶若被抑制，将增强相应药物的作用。,酶抑制,酶抑制,无抑制剂,有抑制剂,活性药物,活性药物,灭活药物,灭活药物,CYP,CYP,抑制剂,CYP3A,参与代谢 大多数钙通道阻断剂 大多数苯二氮卓类药物 大多数HIV蛋白酶抑制剂 大多数HMG-CoA还原酶抑制剂 环抱菌素 大多数非镇静作用抗组胺药物 西拉普利 存在于胃肠道和肝脏内,CYP3A抑制剂,酮康唑 伊曲康唑 氟康唑 西咪替丁 克拉霉素 红霉素 妥拉霉素 葡萄柚汁,CYP3A诱导剂,卡马西平 利福平 利福喷丁 利托拉
9、韦,CYP2D6,白种人中7%为PM，而非白种人中PM仅为12% 30%的东非人为超强代谢表型 催化代谢 可待因 大多数阻断剂 大多数三环类抗抑郁药 CYP2D6抑制剂：氟西汀、氟哌啶醇、帕罗西汀、奎尼丁；尚未发现CYP2D6诱导剂,CYP2C9,白种人和 非裔美国人中1%为PM， 参与代谢: 大多数非甾体抗炎药（包括COX-2） S-华法林（活性形式） 苯妥因 抑制剂：氟康唑,CYP2C19,亚洲人中2030%为PM，白种人中35%为PM， 参与代谢: 地西泮 苯妥因 奥美拉唑 抑制剂：奥美拉唑、异烟肼、酮康唑,CYP1A2,烟草可诱导CYP1A2 催化代谢 茶碱 丙咪嗪 普萘洛尔 氯氮平 抑制剂：大多数氟喹诺酮类抗生素、氟伏沙明、西咪替丁,www.drug-,药物排泄过程中的相互作用,药物在肾脏的转运：肾小球过滤肾小管分泌肾小管主动再吸收肾小管被动再吸收尿中排泄,影响尿液pH,肾小管重吸收主要是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。,尿液pH对药物排泄的影响尿中排泄量药 物 酸性药 碱性药-酸性药 碱性药 -,
