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1、1,1,-内酰胺类抗生素,-lactam antibiotics,南华大学药学与生物科学学院药理学教研室 张海涛 Email:,2,2,英国科学家弗莱明,中国第一支青霉素,3,3,青霉素酶 or 酸,酰胺酶,Cephalosporin,Penicillin,稳定性抗菌谱,6-氨基青酶烷酸（6-APA）,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,化 学 结 构,-内酰胺环基团,4,4,第一节 分类、抗菌机制及耐药机制,一、分类,青霉素类,头孢菌素类,其他-内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、单环-内酰胺类,-内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦,-内酰胺类抗生素的复方制剂,5,5,二、作用机制,1. 作用于PBPs，
2、抑制细菌细胞壁合成,-内酰胺类与天然D-丙氨酸的结构相类似与菌体内受体青霉素结合蛋白 （PBPs）共价结合，抑制转肽酶阻止肽聚糖（粘肽）合成，细胞壁缺损大量水分涌进细菌体内，细菌肿胀、破裂、死亡,PBPs：转肽酶，转糖基酶，羧肽酶活性，与细菌胞壁合成和细胞分裂有关,6,6,二、作用机制,7,7,2. 促发自溶酶活性，使细菌溶解,给药后的葡萄球菌,二、作用机制,8,8,产生水解酶：水解-内酰胺环；200余种；BJM 酶与药物牢固结合：药物不能到靶位；陷阱机制 靶位PBPs结构改变 菌膜通透性改变：通道孔蛋白结构改变 增强药物外排 自溶酶缺少：金黄色葡萄球菌耐药,三、 耐药机制,9,9,产生水解酶
3、 (最常见的机制) 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿脓杆菌 -内酰胺酶,头孢菌素,-内酰胺酶特性 金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌和大肠杆菌产生的-内酰胺酶，特异性的范围较窄，只水解青霉素类抗生素 铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的-内酰胺酶，特异性范围相对较宽，能水解青霉素和头孢菌素 碳青霉烯对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却能被含金属的-内酰胺酶水解,三、 耐药机制,10,10,酶与药物牢固结合 陷阱机制/牵制机制,+,结合,形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合,-内酰胺酶,广谱青霉素2、3代头孢菌素,11,11,PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌PBP2 高度耐药 PBP的量：增加低、中度耐
4、药,PBPs的特性 不同的菌株，PBPs结构不同导致对药物的亲和力不同耐药菌株是通过产生新的PBPs，改变对药物的亲和力-内酰胺类低亲和力的PBPs通过不同菌株PBP基因间的同源重组而获得,靶位结构改变,12,12,菌膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失耐药增强药物外排 药物不能在作用部位达到有效浓度孔道蛋白数量和质量的改变主动流出加强 缺少自溶酶 如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,胞膜上存在主动外排系统,三、 耐药机制,13,13,青霉素类药物,半合成青霉素,耐酶青霉素类,广谱青霉素类,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,天然青霉素 （窄谱）,抗G-杆
5、菌青霉素类,为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的-内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。,从青霉菌的培养液中提取，即生物 合成，有F、G、K、X 及双氢F 等 成分，其中以青霉素G 性质稳定， 抗菌作用强，产量高，用于临床.,第二节 青霉素类抗生素（Penicillin Antibiotics）,耐酸青霉素类,14,14,青霉素G（penicillin G；苄青霉素，benzyl penicillin）性质：在室温下粉剂稳定，水溶液不稳定。 水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； 易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱； 对
6、敏感菌有杀灭作用，对人体细胞无损伤作用。 注意：只抑制细菌细胞壁合成，并不破坏已形成的细菌细胞壁。,一、窄谱青霉素类,15,15,青霉素钠加入5葡萄糖注射液中静滴,青霉素在接近中性溶液中较稳定，酸性或碱性增强均可加速其分解，降低治疗效果。而5葡萄糖液呈酸性，可破坏青霉素的活性使效价降低，甚至产生沉淀。宜适用生理盐水做青霉素的溶媒,？,16,16,吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌，受丙磺舒影响 ；t1/
7、2=0.51.0 h。 如何延长青霉素G的作用时间？长效制剂：缓慢吸收，作用持久 普鲁卡因青霉素：40万U，维持24 h； 苄星青霉素，120万U，维持15天,【体内过程】,17,17,（三菌一体一线）窄谱抗生素 1.G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）和厌氧阳性球菌等 2.G+杆菌：白喉棒状杆菌、破伤风、炭疽芽胞杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌肉毒梭菌等 3.G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等 4.螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体、回归热螺旋体等 5.放线菌,【抗菌作用】,18,18,抗菌作用
8、特点,繁殖期细菌作用强，静止期细菌作用弱； G+菌作用强，G-杆菌作用弱;? 人和动物毒性小，真菌，原虫，立克次体，病毒无效 不与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用 缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克,19,19,1.溶血性链球菌引起的咽炎、猩红热、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症; 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 2.肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3.G+杆菌感染如白喉、破伤风、炭疽病，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 4.G-球菌：脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病； 5.螺
9、旋体感染：出血热、钩端螺旋体病、梅毒、回归热; 6.放线菌病,敏感菌所致疾病首选,【临床应用】,20,20,不良反应,1. 变态反应（过敏反应）,最常见，机体被抗原物质致敏后，再次受同一抗原物质刺激所产生的一种异常或病理性免疫反应,21,21,青霉素过敏反应发生率较高（0.4-1.5/万）。闪电式发生，须立即解救 对青霉素过敏者无论任何途径、任何剂量、任何制剂均可发生过敏反应。不分年龄，性别。 表现有过敏休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少。各种类型的变态反应均可发生,型变态反应：过敏性休克,型变态反应：血清病样反应,型变态反应：药疹、接触性皮炎、哮喘,不良反应,22,22,型变态
10、反应的机理,当抗原或者说过敏原刺激机体以后，在某些个体体内产生特异性抗体IgE；IgE具有亲细胞的特性，可以和机体的肥大细胞、嗜碱性粒细胞特异性结合，形成一个复合物。这也就是过敏性形成的过程，或者说呈致敏状态。当相同的过敏原再次侵入机体时，过敏原就可以和肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面上的IgE抗体结合，形成的抗原抗体复合物可以刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放一系列的血管活性物质，如组织胺等。这些活性物质可以引起机体支气管的收缩、毛细血管的扩张、毛细血管的通透性增加等等，病人就会出现一系列的临床表现。,23,23,青霉素,体内,青霉烯酸，青霉噻唑,组织蛋白,青霉噻唑蛋白,（半抗原）,（全抗原）
11、,抗体（IgE）,再次刺激,肥大细胞 嗜碱性粒细胞,释放,组织胺、慢反应物质、缓激肽 等,平滑肌收缩,毛细血管通透性增加,血管扩张,青霉素过敏反应的发生机制,24,24,青霉素过敏性反应的临床表现,25,25,支气管平滑肌收缩,支气管痉挛，喉头水肿，肺水肿,呼吸系统症状,有效循环血量不足,脑组织缺氧,循环系统症状,中枢神经系统,胃肠道平滑肌收缩,恶心 呕吐 腹痛 腹泻,荨麻疹,平滑肌收缩,毛细血管通透性增强,血管扩张,青霉素过敏性反应的临床表现,胸闷 气促 哮喘 呼吸困难,面色苍白 冷汗 发绀 脉搏细弱 血压下降,意识丧失 抽搐 大小便失禁,26,26,过敏反应的防治措施,详细询问病史、用药史
12、、药物过敏史及家族过敏史； 避免滥用和局部用药； 避免在饥饿时注射：空腹用药会降低机体对药物的耐受性,不但容易出现过敏反应,而且容易发生“晕针”现象 不在无急救药物和抢救设备的条件下使用； 初次使用/用药间隔在三天以上/换药物批号等情况，必须进行青霉素皮肤过敏试验； 注射液现配； 注射后观察30分钟； 过敏性休克的抢救,一问二试三观察，四要备好地非肾,27,27,过敏性休克的抢救,1.立即停药、就地抢救，平卧，注意保暖发生过敏性休克后要马上停止青霉素的输入，换上抢救用的药物。一般换上等渗液体，如5%的糖盐。这里要注意一点是：换药时要把除针头部分外的输液器全部换掉！为什么呢？,停药后输液器内还残
13、存一部分青霉素 另外还要保留残留的青霉素液体，以便日后查找过敏原因。,28,28,2.立即皮下注射0.1%肾上腺素1mg肾上腺素是发生过敏性休克时的首选药物,过敏性休克的抢救,29,29,3. 纠正缺氧，改善呼吸给呼吸道通畅的病人吸氧，给呼吸抑制的病人进行人工呼吸，给喉头水肿严重的患者做气管切开并作气管插管4. 根据医嘱给与抗休克（糖皮质激素）、抗过敏（非那根）、扩容（补充等渗的糖盐）、升压药物（多巴胺）5. 如果心脏骤停，立即进行复苏抢救,过敏性休克的抢救,30,30,6.病情观察 密切观察病人反应，认真倾听病人主诉。观察过敏性休克发生时候的临床表现； 密切监测生命体征的变化：体温、脉搏、呼
14、吸、血压、神志、尿量,7.做好心理安慰和病情解释工作 病人一般会产生不安、紧张、恐惧的心理，我们除了果断、镇定地为病人做好抢救外，还要做好心理治疗工作。同时，对病人及其家属要耐心解释病情。,过敏性休克的抢救,31,31,2.赫氏反应 （Herxheimer reaction，治疗矛盾）用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解，释 放内毒素入体内引起的免疫反应。预防：初次小剂量给药 3.其他 局部刺激症状，如注射部位疼痛、红肿、硬结；高血钾、高血钠等,不良反应,32,32
15、,有机酸如丙磺舒、水杨酸等增加-LAs作用 ：竞争肾小管分泌 禁与氨基糖苷类混合静注 ：相互作用（酸碱） 不宜与快速抑菌剂合用：杀菌作用受到抑制 禁与氨基酸类配伍：增加-LAs的抗原性 禁与重金属配伍：尤其不能与铜、锌、汞配伍 禁与林可霉素、四环素、去甲、维生素C等配伍：混浊,药物相互作用,33,33,二、半合成青霉素,将青霉素G的主核6APA分离出来，用化学方法加上不同侧链，获得一系列半合成青霉素，分别具有耐酸、耐酶、广谱等优点，从而扩大了青霉素的应用范围，但与青霉素G有交叉过敏反应，对青霉素过敏者禁用。 耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 主要作用于G-菌的
16、青霉素,34,34,1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV，phenoxymethylpenicillin） 非奈西林（phenethicillin）,特点 耐酸不耐酶 , 可口服 抗菌谱与青霉素相同，但抗菌作用不及青霉素强，用于轻症感染 吸收个体差异大，且给药剂量有限，不宜用于严重感染 用于G+球菌引起的轻度感染，风湿热的预防,二、半合成青霉素,35,35,2. 耐酶青霉素类 异唑类青霉素 化学结构上较大基团的侧链取代基，通过空间结构的位置障碍作用，保护-内酰胺环免受-内酰胺酶破坏 代表药物：双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin）,
