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1、Lauren分型对胃癌治疗的指导价值和意义,胃癌Lauren分型和预后意义及流行病学变化 弥漫型胃癌个性化治疗的研究与探索 S-1铂类伊立替康紫杉醇等药物在弥漫型胃癌中的应用 在弥漫型胃癌中的探索 新的胃癌分子病理分型展望 小结,主要内容,胃癌病理组织学分型,胃癌病理分型 大体形态：息肉型、溃疡型、溃疡浸润型、弥漫浸润型； 组织学分型：管状腺癌、乳头状腺癌、低分化腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌。少见类型：鳞癌、腺鳞癌、类癌、未分化癌 Lauren分型 也是胃癌常用的组织学分型方法之一，分为肠型、弥漫型和混合型，该分型操作简便、可重复性高，对胃癌预后预测分析具有一定的指导价值,胃癌Lauren分型,
2、2018/10/29,肠型 具有明显的腺管结构 肿瘤细胞分泌黏液 细胞呈极性排列,弥漫型 无腺管样结构 缺乏细胞连接 癌细胞散在并呈浸润性生长,混合型 兼有肠型和弥漫型成分,Emily S. Turner,Jerrold R. Turner department of pathology,the university of Chicago,我国约一半的胃癌患者为弥漫型,Miao-zhen Q, et al. Journal of Translational Medicine. 2013,11:58.,肠型呈减少趋势，弥漫型呈增长趋势,自1973-2000年，美国流病性调研显示肠型胃癌不断减少，
3、弥漫型胃癌逐渐增多。,Henson DE, et al. Arch Pathol Lab Med. 2004; 128(7): 765-770,平均每年下降2.4%,平均每年上升3.6%,另外，Munoz和Aswall对挪威三个时期不同类型的胃癌进行了分析，表明肠型胃癌发病率随时间的推移迅速下降，而弥漫型下降缓慢 Hanai等在日本进行了类似研究得出了同样结果,肠型和弥漫型的主要区别,Vauhkonen et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006;20(4):651-74.,Lauren 分型与预后：弥漫型胃癌预后较差,Qiu MZ, et a
4、l. J Transl Med. 2013; 11:58,弥漫型患者的5年生存率显著低于肠型患者,Liu et al. Anticancer Aqents Med Chem. 2013 Feb;13(2):227-34. Qiu et al. J Transl Med. 2013;11:58.,P0.001,1,2,61.7%,41.1%,52.7%,44.1%,ToGA研究提示：HER2+胃癌多为肠型,Yung-Jue Bang, et al. Lancet 2010; 376: 68797 沈琳等。中华肿瘤杂志，2013,ToGA研究提示：Lauren分型与疗效有一定相关性,Bang YJ
5、, et al. Lancet 2010; 376: 68797,Her-2过表达的晚期弥漫型胃癌接受化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗较单纯化疗没有显著的生存获益,弥漫型胃癌个性化治疗的研究与探索,弥漫型胃癌自身特性：DPD高表达,Y. Yamada, et al. Journal of Clinical Oncology, 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings. 27(15S): 4535 Y. Yamada, et al. Journal of Clinical Oncology. 2011 ASCO Annual Meeting Abstracts. 29(
6、15): 4021,二氢嘧啶脱氢酶（DPD） Yamada等学者的研究显示：弥漫型胃癌的DPD表达水平显著高于肠型,P0.001,P0.0001,S-1构成及作用原理,Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs 2004, 15:85106,5-FU,肿瘤,胃肠道,骨髓,OPRT,S-1:,DPD,-,吉美嘧啶 Gimeracil,奥替拉西钾 Oteracil,替加氟 Tegafur,-,S-1对肠型和弥漫型均有效：JCOG9912,DPD高表达-弥漫型,生存率,0,5,10,15,PFS (mo),DPD低表达-肠型,1.0,生存率,0.9,0.8,0.7,0
7、.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,5,10,15,PFS (mo),5-FU S-1,HR 2.05 95% Cl (1.13-3.71) Log rank p-value=0.016,HR 1.01 95% Cl (0.60-1.70) Log rank p-value=0.963,Y. Yamada, et al. Journal of Clinical Oncology, 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings. 27(15S): 4535,传统5-FU在弥漫型 胃癌效果不佳,S1联合顺铂（SP）显著改善弥漫型胃癌生存：FLAGS
8、,p = 0.0413,Jaffer A. Ajani, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.,17,弥漫型胃癌中的 III 期试验DIGEST研究：ongoing,主要终点: OS 次要终点: PFS, TTF, RR, 安全性 病例数: 500 例,弥漫型 转移性胃癌、无化疗史,G-SOX方案不劣于SP方案：日本的注册临床研究,S-1+ L-OHP(SOX) n=340 S-1: 40 mg/m2 bid， 治疗14天 L-OHP:100 mg/m2 iv ，第1天，每隔3周,S-1+ CDDP(SP) n=340 S-1: 40
9、mg/m2 bid ，治疗21天 CDDP: 60 mg/m2 iv, 第8天，每隔5周,无法切除/复发胃癌 初治病例,随机分组,结论： 主要终点PFS获得非劣效性统计结果。 SOX方案无需静脉水化和住院，临床使用更方便。 SOX方案可以考虑替代SP方案，作为晚期胃癌化疗的一线方案。,【试验设计】,【试验结果】,【缓解率】,亚组分析：相对于SP，SOX对弥漫型胃癌更有效 ?,K Higuchi, et al. ASCO-GI 2013.,SOX 更好,SP更好,弥漫型胃癌中的 III 期试验-SOX-DGCA：ongoing,随机、开放、平行对照、多中心期临床研究 计划入组共446例,SP S
10、-1：80-120mg/d d1-14 顺铂：75mg/m2 d1-3 iv 每3周为一个周期,SOX S-1：80-120mg/d d1-14 奥沙利铂：130mg/m2 d1 iv 每3周为一个周期,经组织学证实的不能手术的晚期或复发性弥漫型胃腺癌 18岁75岁 有客观可测量肿瘤病灶 ECOG全身状态评分为02,R,Xu Ruihua，et al.NCT01824459,紫杉醇对弥漫型胃癌更有效？,Yamaguchi、Emi等人单药紫杉醇的小样本期临床研究中显示，弥漫型胃癌较肠型胃癌患者具有更高的有效率,Yamaguchi K, et al.Gastric cancer 2002;5(2)
11、:90-5 Emi Y.et al. Surg Today. 2008;38(11):1013-20.,%,单药紫杉醇的反应率,弥漫型,弥漫型胃癌中的 III 期试验-PS vs SOX ：ongoing,多中心、随机、对照期临床研究 计划入组共240例,紫杉醇+替吉奥（PS） S-1：80-120mg/d d1-14 紫杉醇：135mg/m2 d1 iv 每3周为一个周期,奥沙利铂+替吉奥（SOX） S-1：80-120mg/d d1-14 奥沙利铂：130mg/m2 d1 iv 每3周为一个周期,初治进展期弥漫型胃癌 18岁 ECOG全身状态评分为02,R,Bifeng，et al.,含伊
12、立替康的方案对弥漫型胃癌更有效？,Hiroyukl N, et al. Gastric Cancer. 2011;14:72-80 Narikazu B, et al. Lancet Oncol 2009;10:1063-1069.,GC0301/TOP-002研究1,JCOG9912研究2,新的胃癌分子病理分型展望,Lauren分型的扩展,Emily S. Turner,Jerrold R. Turner department of pathology,the university of Chicago,Gastroenterology 2013;145:554565,胃癌新的分子病理亚型,
13、最近发表于Nature的研究报告：295个胃癌样本，应用6种分子分析技术分析它们的特征和分子改变，明确地将胃癌分为4个亚型 （一）PI3-K信号通路突变、DNA极度超甲基化、 PD-1和PD-L1基因额外拷贝。占胃癌的10% （二）DNA修复机制失常导致的一些高频突变，激活了癌症相关的信号蛋白。约占胃癌的20% （三）染色体不稳定型，具有许多额外或缺失的基因和染色体片段，一些重要的促癌基因发生大量扩增，约占胃癌的50% （四）基因组稳定型胃癌，缺少其它三种类型胃癌的一些分子特征，主要为弥漫型胃癌，特点为迅速发生转移，缺乏有效的疗法。占胃癌的20%以上研究为癌症基因组图谱（TCGA）计划的一个组成部分,Nature, 23 July 2014,小 结,弥漫型胃癌发病率逐年升高，患者比例接近50%，且预后较差 个性化治疗的探索发现，弥漫型胃癌DPD高表达，多项研究提示S-1、伊立替康和紫杉醇对弥漫型胃癌可能更有效 S-1为基础的治疗方案成为弥漫型胃癌个体化治疗研究的热点，SOX方案、SP方案、PS方案孰优孰劣，我们拭目以待 随着癌症基因组图谱计划的开展和最终完成，未来胃癌的治疗必定是基于分子病理特征分型的个体化治疗,谢 谢！,
