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1、氨基酸类神经递质,1,吊着氨基酸上课，高考真从“点滴”做起？,氨基酸递质,兴奋性氨基酸递质（excitatory amino acid） 谷氨酸(Glu) 天冬氨酸(ASP)抑制性氨基酸递质 (inhibitory amino acid)-氨基丁酸(GABA) 甘氨酸（Ala）,兴奋性氨基酸,谷氨酸（Glu）,4,Glu,GABA,谷氨酸,英文名称：glutamic acid，glutamate 化学名称：-氨基戊二酸 分子式：C5H9NO4 分子量：147.13076 谷氨酸是蛋白质的主要构成成分，谷氨酸盐在自然界普遍存在的。多种食品以及人体内都含有谷氨酸盐，它即是蛋白质或肽的结构氨基酸之一
2、，又是游离氨基酸,谷氨酸的代谢,谷氨酸的合成 谷氨酸的储存 谷氨酸的释放（受体） 谷氨酸的失活,谷氨酸的合成,脑中游离氨基酸以谷氨酸(Glu)含量最高，它比其在血浆中的浓度要高出200倍以上 谷氨酸难以通过血脑屏障，脑内谷氨酸来源于自身的合成 同位素示踪实验表明脑内谷氨酸合成的原料是来自血糖的葡萄糖 葡萄糖进入脑细胞后先转变成酮戊二酸（-keto-glutarate）,谷氨酸的合成,由-酮戊二酸在转氨酶的作用下加氨基而生成:底物： -酮戊二酸（葡萄糖经三羧酸循环产生的中间代 谢产物）氨基酸（能透过血脑屏障的氨基酸，如亮氨酸、 异亮氨酸、缬氨酸等）,途径一：,谷氨酸的合成,途径二：,由-酮戊二酸
3、经过谷氨酸脱氢酶作用产生谷氨酸,谷氨酸脱氢酶,谷氨酸的合成,途径三：,鸟氨酸,鸟氨酸转氨酶,瓜氨酸,谷氨酸,谷氨酸的合成,途径四：,由谷氨酰胺经谷氨酰胺酶脱氨基产生,谷氨酸的代谢,谷氨酸的合成 谷氨酸的储存 谷氨酸的释放（受体） 谷氨酸的失活,谷氨酸的存储,囊泡谷氨酸转运体VGluT可以作为谷氨酸能神经元的标记物 VGluT1-3，脑内分布的特异性 是谷氨酸的高选择性、低亲和力（Km=1-2mmol/l）的囊泡转运体,谷氨酸的存储,VGLUT1 (red) ：大脑皮层 cortex (Ctx), 海马 hippocampus (Hc) ，齿状回dentate gyrus (Dg)，纹状体基底外
4、侧核amygdala (Bl) VGLUT2 (blue)：丘脑 thalamus, 下丘脑hypothalamus （腹内侧核， VMH), 脑干brainstem，大脑皮层第四层神经元，纹状体中间核amygdala (M)VGLUT3 (green) ：大脑皮层第二层神经元,谷氨酸的存储,囊泡谷氨酸转运体相关疾病,囊泡谷氨酸转运体VGLUT的增多常见于神经损伤中 神经元缺氧性损伤：中风 应激 stress 甲基苯丙胺 methamphetamine（脱氧麻黄碱） 癫痫过表达VGLUT可增加单个谷氨酸囊泡的释放量导致兴奋性毒性损伤excitotoxic neurodegeneration,谷
5、氨酸的代谢,谷氨酸的合成 谷氨酸的储存 谷氨酸的释放（受体） 谷氨酸的失活,谷氨酸的失活,谷氨酸重摄取是灭活突触内谷氨酸递质的主要机制谷氨酸膜转运体谷氨酸高亲和力（Km=umol/l）转运体 Na+/ K+依赖性膜转运体 EAAT1-5，位于突触前膜或胶质细胞膜上,Na+/ K+依赖性转运体,谷氨酸 膜转运体 功能异常与疾病,肌萎缩性脊髓侧索硬化症,谷氨酸转运体与肌萎缩侧索硬化症（ ALS ）,谷氨酸-谷氨酰胺循环,摄入胶质细胞的谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下转变成谷氨酰胺 谷氨酰胺进入突触前末梢，在谷氨酰胺酶作用下脱氨基生成谷氨酸,谷氨酰胺转运体,Na+依赖性转运体 胶质细胞：System
6、N 神经末梢：System A,谷氨酸-谷氨酰胺循环的意义,重摄取脑中谷氨酰胺合成酶的活性强，所生成的谷氨酰胺，与谷氨酸不同，可以通过血脑屏障而进入血中，这样，脑组织从血中摄入葡萄糖，通过代谢，还血液以谷氨酰胺，清除了脑中的氨，以免氨的积存危害脑的功能,谷氨酸的代谢,谷氨酸的合成 谷氨酸的储存 谷氨酸的释放（受体） 谷氨酸的失活,谷氨酸的囊泡释放,谷氨酸能神经元脑内分布,感觉和运动投射系统 皮质内神经网络 皮质至基底节、丘脑的投射通路 视觉传导通路,谷氨酸受体,离子型谷氨酸受体,NMDA,AMPA and Kainate receptors generally allow the passag
7、e of Na+ and K+,NMDA receptors allows the passage of both Na+ and Ca+ ions. More permeable to Ca+,离子型谷氨酸受体,由4个亚单位组成 亚单位组成的不同决定了受体功能的差异，以及对激动剂/拮抗剂的选择性 NMDA受体；AMPA受体和Kainate（KA）受体非NMDA受体,AMPA受体,AMPA（-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate）受体 由四种亚单位（GluR1-4）组成的同源四聚体或异源四聚体 S1和S2区组成了配体结合区,AMPA受
8、体,AMPA受体介导的谷氨酸能兴奋性突触后电流（EPSC），主要以快时程为特征。脑内正常的谷氨酸能突出传递主要是由快时程的AMPA受体介导完成的。,快速激活快速失敏,AMPA受体,通常只允许单价阳离子通过：Na+、K+GluR2亚单位决定了AMPA受体对Ca2+的通透性,33,External Solution:Na+ Ca2+ Na+ Ca2+,GluR2亚单位决定了AMPA受体对Ca2+的通透性,GluR2亚单位对Ca2+的通透性是由GluR2 mRNA转录后编辑决定的GluR2亚单位Q/R位点编辑Q：谷氨酸 Ca2+-permeable R：精氨酸 Ca2+-impermeable,AM
9、PA受体在突触后膜的动态表达与长时程增强（LTP）、长时程抑制（LTD）的诱发和维持有关，参与调节学习记忆活动,ALS 肌萎缩侧索硬化症，又称渐冻人症脑缺血Ischemia,正常脊髓神经元GluR2表达 散发性ALS病人GluR2，Q/R 位点编辑 (Kawahara et al., 2004) Ca2+-permeable AMPA receptors AMPA-mediated activity AMPA-mediated excitotoxicity,Q：谷氨酸 Ca2+-permeable R：精氨酸 Ca2+-impermeable,Ischemia,GluR2 subunit Ca
10、2+ permeability ,neuronal cell death,NBQX（AMPA receptor antagonist）可保护神经元,NMDA受体,亚单位：NR1NR2A-DNR3功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性,38,NR1 ：全脑 NR2A：前脑、小脑 NR2B： 前脑 NR2C ：小脑 NR2D： 中脑、后脑（与NR2A互补）,39,NMDA受体的分布,NMDA受体,NR2结合位点： 激活性结合位点：
11、谷氨酸结合位点 甘氨酸结合位点 Polyamine结合位点 抑制性结合位点 Mg2+结合位点 Zn2+结合位点 H+结合位点,40,甘氨酸是激活NMDA受体的“辅助激动剂”,甘氨酸明显增强由谷氨酸诱发的电流反应在爪蛙卵母细胞表达的NMDA受体，若灌流液中不加甘氨酸，NMDA几乎不能诱发电流反应,41,MK801是常用NMDA受体拮抗剂MK801不能进入到关闭状态的NMDA受体通道内与PCP位点结合； 仅选择性的结合于开放状态的NMDA受体通道,MK801,42,地佐环平 ,Mg2+是NMDA受体电压依赖性的阻滞剂,在静息膜电位水平，细胞外Mg2+阻断了NMDA诱导的电流反应 在去极化状态下可解
12、除Mg2+对NMDA受体通道的阻滞作用,43,NMDA受体突触信息传递的特点,NMDA受体的激活依赖于配体（谷氨酸，与NR2亚单位结合）和甘氨酸（与NR1亚单位结合）的协同作用； 在静息膜电位时，NMDA受体一直被Mg2+阻断，在神经元细胞膜去极化的情况下Mg2+被移除，离子能通过受体通道； NMDA受体激活后，大量的胞外Ca2+进入细胞； 由NMDA受体介导的神经递质传递较慢并且持续时间长。,45,兴奋性突触传递的两组成分,在谷氨酸突触传递过程中，AMPA受体和NMDA受体都会被激活AMPA受体介导的快速反应 NMDA受体介导的较慢但持续时间长的反应AMPA受体激活引起的去极化是移除阻滞在N
13、MDA受体上的Mg2+所必需的,51,谷氨酸受体与突触可塑性,早期LTP： Ca/CaM依赖的蛋白激酶II（CaMKII） 蛋白激酶C（PKC）产生逆行信使（NO），促进突触前神经元递质的释放 CaMKII能触发在突触后膜上插入AMPA受体或增加谷氨酸受体通道的传导性,52,谷氨酸受体与突触可塑性,晚期LTP：3小时以上蛋白激酶A（PKA）和胞外信号调节激酶（ERK）通路 需要有基因的转录和蛋白质的合成,53,代谢型谷氨酸受体,54,G蛋白偶联受体,55,代谢型谷氨酸受体,代谢型谷氨酸受体分类标准,Main transduction pathways activated by mGlu rec
14、eptors,59,代谢型谷氨酸受体在突触的分布,激活调节突触后离子通道,voltage-dependent ion channelsActivation of all three classes of mGluR has been shown to inhibit L-type voltage-dependent Ca2+ channels. Group I and II mGluR inhibit N-type Ca2+ channels. Activation of mGluR closes voltage-dependent, Ca2+-dependent K+ channels in
15、 hippocampal 海马and other cortical neurons, leading to slow depolarization and consequent neuronal excitation. In cerebellar granule cells, mGluR activation increases the activity of Ca2+-dependent and inwardly rectifying内向整流 K+ channels, leading to a reduction in excitability.,60,激活调节突触后离子通道,ligand-
16、gated ion channels NMDA and kainate receptors ,GABAA receptors. Whether activation of mGluR acts to inhibit or potentiate an ionotropic receptor depends on what component of the signal transduction mechanism is affected and this is often tissue-specific. In hippocampal pyramidal cells group I, mGluR activation potentiates currents through NMDA receptors. In cerebellar granule cells, mGluR activation inhibits NMDA-receptor-induced elevations of intracellular calcium,
