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1、1型糖尿病流行病学、病因及发病机理,1型糖尿病 分类(WHO1999),自身免疫性-胰岛b细胞遭受自身免疫介导的毁损。发病高峰在儿童和青春期,但是各年龄均可发病。大部分新诊断1型糖尿病存在自身抗体 特发性-呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现,见于非洲和亚洲部分人群,成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA),属自身免疫性1型糖尿病 起病年龄15岁以上,发病6个月内无酮症发生 发病时非肥胖 胰岛b细胞自身抗体(GAD 抗体,ICA 和/或IAA)阳性 多具有1型糖尿病易感基因,1型糖尿病发病年龄,6个月以内婴儿很少发生1型糖尿病,发病一般从9个月开始,随年龄增长,发病率逐渐升高国外报道发病高峰年龄为1
2、2-14岁我国11个地区调查结果显示10-14岁达高峰成人1型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映年龄变化,1型糖尿病发病率 季节,春夏季节发病率低,冬秋季高,提示环境因素参与的可能性一些国家或地区 1 型糖尿病发病呈“流行”趋势,是否与传染病流行有关?,1型糖尿病发病率-地域、种族,各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大,最低年发病率不足1.0/10万,最高为36.0/10万,相差30多倍 在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人发病率最低基因研究-DQA1和DQB1等位基因频率的不同可能决定了1型糖尿病的分布形式,部分国家15 岁以下儿童 1型糖尿病发病率,CHINA ?,DENMARK,中国
3、儿童1型糖尿病发病率调查(WHO Diamond Project),我国根据WHO Diamond Project, 对15岁以下发病的1型糖尿病进行调查。结果:1988年到1995年期间我国儿童1型糖尿病的年发病率在0.19-1.26/10万,显著低于欧美国家同期结果,地区,调查年份(年),发病年龄(岁),年发病率/10万,高发年龄组(岁),辽宁 1988-1995 0-14 0.19 湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14 山东 1989-1993 0-14 0.36 10-14 福建 1989-1995 0-14 0.4 5-9 天津市 1987-1991 0-14 0
4、.54 10-14 黑龙江 1988-1994 0-14 0.55 10-14 吉林 1989-1994 0-14 0.56 齐齐哈尔1989-1995 0-14 0.77 上海市 1980-1991 0-14 0.721989-1993 0-14 0.96 北京市 1988-1994 0-14 0.97 新疆 1989-1993 0-14 0.47 (汉族)1.26(维吾尔族),中国儿童1型糖尿病发病率调查(WHO Diamond Project),1型糖尿病的发病机制 免疫损害,胰岛出现炎性浸润(胰岛炎) 组织相容性抗原(HLA)的某些等位基因与1型糖尿病密切相关 出现胰岛细胞自身抗原的抗
5、体,(1)胰岛炎,(2)HLA,HLA位于6号染色体,含有超过200个基因,编码I型和II型分子 II型分子基因位于HLA-DP, -DQ, 和 DR,在巨噬细胞等抗原提呈细胞表达,其中DR、DQ位点的基因与1型糖尿病密切相关 I型分子基因位于HLA-A, -B和 C,也发现有基因与T1DM相关,易感基因:HLA单倍型 DRB1*0302-DQA1*0301,尤其是与DRB1*0201-DQA1*0501同时存在时,糖尿病发病风险增加1020倍 保护基因:DRB1*0602-DQA1*0102,我国1型糖尿病的HLA分型,HLA-DR3频率占55%,RR为7.89,一般人群中HLA-DR3占1
6、4%,说明HHL-DR3与T1DM高度相关(协和医院,1980),(3)自身抗体,抗谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65):见于60-80新诊断的T1DM 抗胰岛细胞抗体(IA-2):见于60-70的新诊断患者 抗胰岛素抗体(IAA):见于30-50发病年龄轻的患者,在较大年龄发病的患者中少见,检测自身抗体的意义,诊断1型糖尿病的标志 预测T1DM的发病:决定因素为抗体的种类而非抗体滴度1型糖尿病的一级亲属,一种抗体阳性者5年发病率10,两种抗体阳性者5年发病率50,三种抗体阳性者发病风险高达6080 已诊断为2型糖尿病患者中,抗GAD65抗体阳性占5-10,抗IA-2抗体阳性占2-4,这些患者可能实
7、际上是T1DM,(4)细胞凋亡,正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状 细胞破坏主要是细胞免疫而非体液免疫的作用 CD8细胞毒性T淋巴细胞直接识别B细胞表达的I类HLA分子,杀伤细胞 CD4辅助性T淋巴细胞识别巨噬细胞等提呈的抗原,释放INF-TNF等细胞因子,间接杀伤细胞 1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的,以免疫性胰岛炎和选择性b细胞损伤为特征的自身免疫性疾病,细胞免疫导致细胞凋亡,1型糖尿病的发病机制 遗传因素,1型糖尿病的单卵双胞胎发病一致率为30-50%,兄妹积累发病率20倍于无家族史人群 父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显著 迄
8、今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点已超过20个,其中HLA基因为主效基因,其余皆为次效基因 没有单一基因可直接导致糖尿病,T1DM是多基因、多因素的共同作用结果,1型糖尿病的发病机制 环境因素,目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索,1型糖尿病发病环境因素,病毒 细胞毒性物质 其他腮腺炎病毒 苯异噻二嗪 牛奶蛋白 风疹病毒 噻唑利尿酮 精神应激 柯萨奇病毒B4和B5 四氧嘧啶 不良生活方式 巨细胞病毒 链脲霉素 脑心肌炎病毒 戊双咪Vacor (CN-3吡啶甲基N-P-硝基苯尿素),环境因素-病毒感染机理,主要有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒 及柯萨奇B4病毒等 致病方式:病毒进入细胞,直接迅速破坏病毒进入细胞,长期直流,使细胞生长速度减缓,寿命缩短病毒抗原在细胞表面表达,引发自身免疫应答,细胞遭受自身免疫破坏(分子模拟引起自身免疫),Diabetes Metab Res Rev 2003; 19: 831,遗传易感性,启动 加速 调节,糖尿病前期,糖尿病,环境触发因素,体液免疫,细胞免疫,胰岛素1相分泌缺失,临床发病,细胞功能,100%,10%,时间,1型糖尿病的自然病程,