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1、革兰氏阳性菌感染的经验性治疗,刘书盈 济南军区总医院呼吸内科,临床常见革兰阳性菌,革兰阳性球菌 葡萄球菌:金葡菌、表葡菌、溶血、人葡等 链球菌:化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳 肠球菌:屎肠球菌、粪肠球菌、鹑鸡、铅黄 革兰氏阳性杆菌 无芽孢革兰氏阳性菌 李斯特菌、放线菌、棒状杆菌、红斑丹毒丝菌 产芽孢革兰氏阳性菌 芽孢杆菌属、梭状芽孢杆菌属,革兰氏阳性球菌感染的变迁,抗生素发现之前,以链球菌和葡萄球菌为代表的G+为主要致病菌 。青霉素的问世得以解决。 第一次变迁:上世纪70年代,革兰氏阴性菌逐渐上升为主要致病菌。头孢菌素临床应用越来越多。逐渐出现各种耐药菌株。 第二次变迁:自上世纪末,本世纪初开
2、始,革兰氏阳性菌感染逐渐增加,且出现耐药问题。近年出现超级耐药菌如MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和VRE(耐万古霉素肠球菌)等,成为严重的院内和公共卫生问题。,革兰氏阳性球菌感染的变迁,革兰氏阳性菌13年变化趋势,MRSA 和MRCNS检出率13年变迁,肺部感染经验性治疗的基石,如何识别革兰氏阳性球菌感染,临床表现 发热特点:如稽留热 痰液颜色:如金黄色 喘憋、胸痛等 影像学:大叶性实变(肺炎链球菌);多发空洞(金葡菌);胸腔积液 基础疾病:糖尿病、免疫抑制 发病场合 社区获得性 医院获得性(易耐药) 流行病学(Chinet,本地或本院资料),2017年革兰氏阳性菌分离情况,2017年呼
3、吸道标本分离菌种分布情况,2017年血液标本分离菌种分布情况,G+菌感染的基础疾病和症状,混合感染与单一肺链感染比较 吸烟、恶性肿瘤、心血管疾病、酗酒、哮喘和胶原病多。 基础疾病、咳痰多 咳嗽、发热、呼吸困难相对少,Thin-section CT findings of patients with acute Streptococcus pneumoniae pneumonia with and without concurrent infection The British Journal of Radiology, August 2012,肺炎链球菌肺炎CT表现,常见病变 实变 毛玻璃样影
4、 支气管壁增厚 小叶中心结节,Thin-section CT findings of patients with acute Streptococcus pneumoniae pneumonia with and without concurrent infection The British Journal of Radiology, August 2012,金葡菌肺炎CT表现,四大影像征象 肺浸润 肺脓肿 肺气囊肿 脓胸或脓气胸 病变呈迁徙性 当临床表现已明显缓解时肺气囊肿仍可存在数月,最后可自然痊愈,重点关注耐药情况,Bad Bugs: ESKAPE,Enterococcus faeci
5、um; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,如何早期识别G+球菌耐药,MRSA高危因素 基础疾病和症状 影像学特点 耐药流行病学特点,耐药菌流行病学情况,耐药菌流行病学情况,耐药菌流行病学情况,耐药菌流行病学情况,耐药菌流行病学情况,耐药菌流行病学情况,耐药菌流行病学情况,耐药菌流行病学情况,MRSA感染的危险因素,多变量模型测试中与MRSA相关的危险因素: 入住长期医疗照护机构 通过医院药房处方抗生素类药物治疗 年龄55岁 年龄15-54岁 DDD计算的抗生素用量,Risk F
6、actors for Methicillin Resistant Staphylococcus aureus: A Multi-Laboratory Study Catry B, et al.PLoS One. 2014 Feb 26;9(2):e89579.,多中心、回顾性队列研究,对比利时国内确诊微生物感染的患者进行了研究。研究者们利用多变量分析法进行分析,以明确与MRSA定植/感染相关的风险因素。,MRSA肺炎感染的危险因素,有手术史 过去12个月内有住院史 长期住院 使用抗菌药物 使用左氧氟沙星 使用大环内酯类药物 肠道喂养 VAP发生前的机械通气时间 入住ICU时APACHE 评分高
7、 胸腔积液 有MRSA感染病史 从疗养院转入 晚发性感染 鼻咽部发现MRSA 慢性阻塞性肺病(COPD)病史,European perspective and update on the management of nosocomial pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid Chastre J, et al. Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20 Suppl 4:19-36
8、.,2014年2月 临床微生物与感染杂志: 欧洲十年应用利奈唑胺治疗MRSA 肺炎十年的启示,MRSA鼻部定植是未来发生MRSA感染重要危险因素,项回顾性队列研究,其目的是评估住院患者1年内的MRSA感染风险。分组情况: 1组:鼻部样本PCR检测MRSA阳性,且MRSA培养也呈阳性 2组:鼻部样本PCR检测MRSA阳性,但MRSA培养呈阴性 3组:鼻部样本PCR检测MRSA阴性,European perspective and update on the management of nosocomial pneumonia due to methicillin-resistant Staphy
9、lococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid Chastre J, et al. Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20 Suppl 4:19-36.,1年内发生临床培养MRSA感染的风险为:1组8% , 2组3% ,3组 0.6%。(p0.0001),G+菌感染的基础疾病及症状,最常见基础疾病为心血管疾病与恶性肿瘤,Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus
10、 pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findings The British Journal of Radiology, 85 (2012), e168e175,MRSA肺炎CT特点,70.6%发现胸腔积液 51.5%双侧病灶 70.6%实质异常呈外周分布 MRSA小叶中心结节树芽征高于MSSA,Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical a
11、nd thin-section CT findings The British Journal of Radiology, 85 (2012), e168e175,G+菌感染的经验性抗菌药物治疗,依据对病原学的判断选择抗菌素 可能的致病菌 可能的耐药情况 是否混合感染 依据感染严重程度选择抗菌素 依据PK/PD应用抗菌素 注意:对甲氧西林敏感的G+球菌感染,糖肽类等新型抗菌素疗效不高于传统抗菌素,经验性选择抗G+菌药物,内酰胺类 糖肽类 喹诺酮类 氨基苷类 四环素类 大环内酯类 林可霉素类 利福霉素类 恶唑烷酮类,氯霉素 磷霉素 SMZ-TMP 夫西地酸,环脂肽类(达托霉素) 酮内酯类(泰利霉
12、素) 链阳菌素类(奎奴普丁-达福普汀),怀疑存在G+菌感染时经验治疗,链球菌感染:可选用青霉素,头孢菌素 葡萄球菌感染:不可选青霉素,红霉素 肠球菌感染:经验治疗应该推荐用糖肽类,因肠球菌对青霉素、氨苄西林有一定的耐药率,尤其是屎肠球菌耐药率非常高 克林霉素(不推荐单独用于治疗呼吸道感染) 肺炎链球菌对其耐药率50%,且均为高度耐药 对溶血链球菌、葡萄球菌作用差 可作为抗厌氧菌药物与其他药物合用于呼吸道感染 磷霉素 繁殖期杀菌剂,作用于细胞壁合成的第一步,抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物(先用) 几乎不与其它药物产生交叉耐药 联合用药:内酰胺类、氨苷类、万古、喹诺酮类,参考指南建议,中国社区获
13、得性肺炎诊治指南2016版,MRSA经验性治疗指证,对下列感染患者要高度怀疑MRSA感染,可以考虑进行经验性治疗 具有MRSA/MRSE感染的危险因素 对具有高危死亡风险的患者,尤其是对严重感染患者进行挽救性治疗 所在医疗机构中MRSA的流行率高 留置中心静脉导管的患者发生感染,没有细菌学诊断结果 所在医疗机构中多数血流感染由G+引起 如果患者接受抗G-的经验治疗无效,MRSA和MRCNS感染治疗药物选择,万古霉素(去甲万古霉素)作为首选药物。 替考拉宁 对MRSA作用与万古霉素相似,但对部分MRCNS作用不如万古霉素 利奈唑胺 替加环素 链阳霉素类(奎奴普丁/达福普丁复合制剂) 夫西地酸(褐
14、霉素) 作用强,但单用易产生耐药。多用于低度耐药的MRSA。 Oritavancin(奥利万星),常用MRSA治疗抗菌素抗菌谱比较,早期应用利奈唑胺治疗显著提高MRSA感染的生存率,Effects of Linezolid on Suppressing In Vivo Production of Staphylococcal Toxins and Improving Survival Outcomes in a Rabbit Model of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Necrotizing Pneumonia Diep BA, e
15、t al.J Infect Dis. 2013 Jul;208(1):75-82.,利奈唑胺组存活率和存活时间显著提升,利奈唑胺减少细菌毒素的释放,金葡菌释放的致病因子是引起感染症状重要因素,因此治疗金葡菌感染: 依靠抗菌药的杀菌或抑菌作用 减少金葡菌致病因子的释放,Bernardo K et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:546-55,利奈唑胺抑制肺部炎症因子产生,小鼠MRSA感染2h及6h后,测定肺部炎症因子水平。结果表明: 利奈唑胺治疗可明显减少小鼠肺部炎症因子(IL-6, IL-12, TNF-)水平,而万古霉素组没有此现象。,利奈唑
16、胺可以抑制肺部炎症因子产生,使用利奈唑胺或万古霉素治疗小鼠MRSA肺炎,测定肺部细菌数量和炎症因子的水平;亚抑菌浓度利奈唑胺与MRSA培养液混合培养之后,将过滤的混合液上清液皮下注射于老鼠,以判断此抗炎作用是否是由于抑制毒力因子的释放。,Sadako Yoshizawa, Kazuhiro Tateda, Tomoo Saga, Yoshikazu Ishii, and Keizo Yamaguchi, Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(4):1744-1748,MRSA肺炎临床疗效对比,微生物学应答率(%),EOS,EOT,EOS,EOT,58.1% (97/167),47.1% (82/174),95% CI: .4, 21.5,81.9% (149/182),60.6% (114/188),95% CI: 12.3, 30.2,61.4% (35/57),50.0% (26/52),82.6% (76/92),54.1% (59/109),68.3% 56/82,