《骨质疏松症治疗药物研究及应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《骨质疏松症治疗药物研究及应用（90页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、骨质疏松症治疗药物的研究及应用,主要内容,1,前 言,2,研究现状,3,中医药研究,前言,骨质疏松症(Osteoporosis，简称OP) 是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加、易于发生骨折。,骨质疏松症在世界常见病多发病中居第七位 全世界骨质疏松症患者超过2亿 1/3 60-70岁的女性， 2/3 80岁以上的女性患有骨质疏松症 在欧洲和美国,髋部骨折人数每年达65万 死亡率以每年10-20% 递增 美国骨质疏松症已超过2500万，每年治疗费用高达100亿美元（2001年） 2010年我国60岁人口占总人口13.26%，预计2050年将超过2亿。 2001年
2、根据我国骨质疏松诊断标准预测我国骨质疏松症患者8400万，占总人口6.6%，到2050年将占总人口13.2%。,社会经济影响,骨质疏松症的高发病率 巨额的治疗费用 给个人、社会和国家造成严重的负担,分类,原发性骨质疏松 绝经后骨质疏松 老年性骨质疏松 特发性骨质疏松 幼年性骨质疏松 成年性骨质疏松 继发性骨质疏松 先天性 成骨发育不全 性腺发育不全 染色体病,获得性 内分泌代谢系统疾病（皮质醇增多症、甲亢、甲旁亢、肢端肥大症、性功能低下、卵巢切除、垂体功能低下、侏儒症、糖尿病等） 消化系统疾病（慢性肝胆疾病，吸收不良综合征、胃肠切除、慢性胰腺炎、腹泻、进食障碍） 肾脏系统疾病（慢性肾功能衰竭）
3、 营养性不良（维生素D、维生素C、钙摄入不足，蛋白质缺乏或过多） 废用所致（制动、长期卧床、失重、外伤性骨萎缩、瘫痪、肩-手综合征） 肿瘤所致（多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤、转移瘤等） 药物所致（糖皮质激素、肝素、咖啡因和抗癫痫药等） 其它因素（类风湿性关节炎、氟骨症、缺氧、吸烟、酒精中毒、妊娠等）,研究现状,一、骨与骨组织,骨由皮质骨（密质骨）和小梁骨（松质骨）构成 皮质骨由骨单位构成（哈弗系统：哈弗管，同心骨板、间骨板、环形骨板） 松质骨由大量针状或片状骨小梁相互连接而成 骨组织是坚硬的结缔组织，由细胞和钙化的细胞外基质构成,（一）骨基质,无机成份（65%） ： 骨盐，主要存在形
4、式为羟基磷灰石结晶 有机成份（35%） ： 骨胶原（9095%） 、无定形基质（10%）,胶原纤维,基质,钙盐,骨细胞,1、无机成份 钙 钙的分布 成人1200g，约99%（1180g）存在于骨组织，软骨、牙齿各含7g，细胞外液约1g 钙含量在2025岁达到峰值，平均每天增加130160mg 钙的生理作用 钙的肠吸收及影响因素 游离钙被吸收，主动转运为主，依赖于维生素D及其活性代谢产物。肠内钙浓度高时存在被动转运。吸收能力依次为十二指肠、空肠、回肠 维生素D、年龄、激素、阳离子、食物成分、药物、H+浓度、妊娠与哺乳,肾钙转运和尿钙 肾小球滤液的钙浓度为血钙的60%，约一半在近曲小管被吸收（被动
5、转运），远曲小管和集合管为主动转运，有最大重吸收，受多种激素和因素影响，是肾钙调节的重要部位 骨钙的沉积和释放 摄入钙增加时，一部分钙就储存在骨组织中，但有一定限度 机体缺钙时，一部分骨钙动员出来以维持正常血钙 血钙及其调节系统 离子钙、与蛋白结合的钙、与小分子阴离子结合的钙 8.310.5mg/100ml 甲状旁腺激素、降钙素、维生素D,磷 成人含600g，85%分布于骨骼牙齿，含磷骨无机质主要是磷酸钙，占骨无机质的84% 影响磷代谢的因素 甲状旁腺激素、维生素D及其代谢产物，其它（降钙素，生长素、甲状腺激素、糖皮质激素等） 镁 成人含2128g，60%分布于骨骼 微量元素 锌、铜、锰、氟、
6、锶、硅、铝,2、有机成份 胶原（9095%） 无定形基质（10%） 骨基质非胶原蛋白、葡萄糖蛋白 3、骨基质的矿化 成骨细胞合成并分泌骨的有机成分后，在一定条件下无机盐有秩序地沉积于内，基质中涉及很多细胞内外的生化过程，使钙和磷形成羟基磷灰石，再与有机质形成螯合物，变为正常骨质。,影响及调节机制 整体因素 种族、地理、性别、运动 激素对骨矿化的调节 活性维生素D、雄激素、雌激素、生长素、甲状腺激素、甲状旁腺素、降钙素等 病理因素对骨矿化的影响 早产儿、类风湿、铅中毒、铝中毒、甲状旁腺功能亢进、慢性肾功衰,（二）骨的构成细胞,骨的构成细胞：成骨细胞、骨细胞、破骨细胞 调节及分泌无机质成分，协调维
7、持血清钙浓度 进行骨重建，使骨对因负重和锻炼引起的力学改变作出反应，维持骨骼内在平衡,（三）骨重建,骨重建是维持骨组织代谢和力学功能的重要机制。是骨组织自我更新和自我调整的生理过程。 皮质骨中是新的哈弗系统形成 松质骨是新骨小梁的形成 是一个有序的活动，最先是激活，随之出现破骨细胞骨吸收，形成吸收陷窝，随后成骨细胞到达吸收陷窝，新的骨基质形成并进行矿化，完成骨形成。,（四）骨的老化,骨的无机质逐渐减少，钙的含量降低 有机质中的蛋白多糖明显减少，胶原蛋白增多，胶原纤维增粗且排列不规则 结构疏松，骨密度降低,（五）骨代谢的调节,1、维生素D及其代谢产物 生理作用 对肠的作用 促进钙磷吸收 对肾脏的
8、作用 与PTH协同促进肾小管对钙的重吸收 对骨骼的作用 与PTH协同促进破骨细胞的溶骨作用 直接刺激成骨细胞，加速成骨作用 对甲状旁腺的作用 升高血钙，间接抑制PTH释放,2、甲状旁腺激素 甲状旁腺激素的分泌与调节 血浆钙离子浓度反馈调节 镁、锂、钾离子促进分泌 降钙素直接、间接促进分泌 维生素D 年龄、性别、季节因素可影响其分泌 生理功能 对骨的作用：促进骨吸收，超生理剂量可抑制胶原及基质合成 对肾脏的作用：增加磷排泄，增加钙重吸收，促进维生素D活化 对肠道的作用,3、降钙素 降钙素的分泌与调节及影响因素 血浆钙离子浓度升高促进分泌 镁离子促进分泌 甲状旁腺激素直接、间接促进分泌 年龄、性别
9、可影响其分泌 生理功能 对骨的作用：直接抑制骨吸收，抑制破骨细胞的数量和活性，促进骨生成过程,4、雌激素 对骨吸收的作用：抑制 抑制IL-1介导的破骨细胞形成 通过维生素D间接抑制PTH介导的破骨细胞形成 抑制IL-6介导的破骨细胞形成 对骨形成的作用：有实验证明有一定的刺激骨形成作用 促进活性维生素D在肾内的合成,5、维生素 维生素C与骨代谢 参与胶原蛋白的合成，增加肠钙吸收 维生素A与骨代谢 促使骨细胞功能增强，缺乏可引起维生素A缺乏性佝偻病 维生素K与骨代谢 影响骨组织的胶原形成与矿化,6、细胞因子 骨形态发生蛋白（BMP） 位于骨陷窝壁上，促进骨基质的形成和钙化 胰岛素样生长因子（IG
10、Fs） 促进成骨细胞活性，生成新骨 成纤维细胞生长因子（FGF） 促进骨细胞形成，防止凋亡 白细胞介素（IL） 骨吸收刺激因子，抑制骨形成 肿瘤坏死因子（TNF） 骨吸收刺激因子，抑制骨形成 前列腺素（PG） 增强骨吸收 单核细胞集落刺激因子（M-CSF） 刺激破骨细胞前体的增殖分化 转化生长因子（TGF-） 对骨吸收具有刺激和抑制双向调节作用 一氧化氮（NO）,二、原发性骨质疏松症的发病机制,（一） 骨重建失衡 原发性骨质疏松的发生可能是由于骨重建过程中，激素的系统调节和各种细胞因子的局部调节发生变化，导致激活频率增加或骨吸收和骨形成的偶联机制障碍，使骨再建失衡所致。 绝经期后骨吸收增加20
11、，骨形成增加15，每日负钙平衡可达40mg 肠钙吸收减少， 尿钙排泄增加 老年性骨质疏松主要与骨形成减少有关。 由此可见，无论哪种类型的骨质疏松都是骨吸收大于骨形成，从而发生骨量丢失。,（二）骨强度降低 骨量 小梁骨较多的股骨和椎骨骨量丢失出现最早，且下降幅度大，而其它的皮质骨部位骨量降低出现晚且降低幅度较小。 骨量水平取决于峰骨量和骨丢失速率。前者主要由性别、遗传和种族等因素决定，后者主要与生理变化（如增龄和绝经等）有关，而营养、环境、运动和生活习惯等对两者均有影响。 骨质量 是指除骨量之外的其它影响骨强度的因素，主要包括骨结构、骨矿化、骨有机基质和骨损伤等4个方面 骨质量的增加可能对BMD
12、影响很小，却能明显提高骨强度,（三）相关因素 激素因素 营养因素 免疫因素 物理因素 遗传因素,1、激素因素 雌激素不足 降钙素水平低 甲状旁腺激素水平升高 年龄增高、雌激素水平低 甲状腺激素增多 甲亢可干扰维生素D的生成、蛋白质分解亢进引起钙磷代谢紊乱，减少降钙素分泌 活性维生素D水平低 与雌激素、甲状旁腺激素的功能密切相关,雄激素缺乏 骨吸收大于骨形成 维生素D合成减少 生长激素分泌不足 骨发育不良 钙肠吸收减少 皮质类固醇激素增多 成骨细胞减少，骨形成受抑制 胶原形成不利，蛋白异化作用亢进，骨基质减少 直接影响维生素D活性，血钙降低 肾小管对钙重吸收减少，血钙降低,2、营养因素 钙缺乏
13、钙摄入量不足 摄入钙吸收不良 磷代谢异常 磷酸盐缺乏导致骨吸收 磷摄入过多可影响钙吸收 蛋白质的影响 低蛋白摄入影响骨基质形成 蛋白质摄入过多影响钙的代谢 镁缺乏 影响骨代谢 氟的作用 过多干扰钙磷代谢，血钙降低，PTH分泌亢进,3、免疫因素 免疫功能老化，导致机体结合组织如构成骨的支架和包膜的胶原纤维、弹性蛋白等老化 免疫异常可释放刺激破骨细胞的活动因子，促进骨吸收 4、物理因素 是否经常运动:运动能增加血中睾酮和雌二醇的浓度，有助于保持正常的性腺功能 日光照射情况 重力负荷:长期卧床病人有明显的骨质疏松倾向,5、遗传因素 维生素D受体基因（VDRG） VDRG多态性与腰椎骨密度的相关性最强
14、，可预测骨质疏松症的危险度， 存在种族差异 雌激素受体基因（ERG） 其他基因 PTH基因、胶原基因、转移因子基因等,（四）影响因素1.年龄 性激素降低 胃肠功能减退所致营养缺乏和钙摄入减少 肾脏功能减退，1-羟化酶活性下降 血钙降低继发PTH增加 成骨细胞功能减退 钙调节激素和细胞因子水平改变且反应性下降,2.性别 与男性相比，女性平均峰骨量低于男性，而骨丢失速率高于男性。 女性骨量还与绝经前月经状况有关。 绝经前月经规则而黄体期过短或无排卵周期的妇女骨丢失增加。除雌激素不足外，黄体期过短所致孕酮和睾酮分泌减少也与骨丢失过多有关。 3.种族 不同种族人群的骨量有明显差异 白人女性明显低于黑人
15、女性 居住夏威夷的日本移民骨量低于当地土著居民的骨量,4.体型 身高和体重产生的外在机械压力负荷可以促进承重骨的骨再建，使骨量增加 体型瘦小的女性好发骨质疏松。因为肾上腺皮质中的雄烯二酮在脂肪组织中转变为雌二醇，所以脂肪组织对绝经后骨量的稳定起保护作用 5.生活习惯 BMD与每日吸烟和饮酒量呈负相关。使骨折危险性明显增加。酒精诱导肝脏酶系统，促进肝脏酶对雌激素和维生素D分解，使成骨细胞活性受到抑制，骨形成减少。 饮用咖啡或含咖啡因类饮料嗜好的人有骨量降低的倾向,三、骨质疏松症的临床表现,疼痛 身长缩短 骨折 呼吸系统障碍,四、骨质疏松症的诊断原则,以骨密度减少为基本依据，结合病史和有无骨折进行
16、综合考虑，在鉴别原发性和继发性骨质疏松时，需进行相关的血液生化检查。,五、骨质疏松症的诊断方法,物理诊断 X线、单光子和单能X线吸收法、双能X线吸收法、定量CT，定量B超等。 生化诊断 检测血液、尿液中反映骨吸收和骨形成的矿物质、激素、细胞因子等，如空腹尿钙，血抗酒石酸盐酸性磷酸酶，羟脯氨酸，羟脯氨酸糖苷，尿吡啶啉、降钙素、性激素、维生素D等 其他方法 基因诊断法检测一些与骨质疏松症相关基因的多态性,六、骨质疏松症的药物治疗,（一）治疗原则 防治结合，预防为主 病因治疗 对症治疗 预防骨折的发生,（二）治疗药物分类 抗骨吸收药 促进骨形成药 钙制剂与维生素D活性代谢产物 中医中药,1、雌激素 治疗作用 常用制剂 倍美力、倍美安、倍美盈、尼尔雌醇、炔雌醇、替勃龙（利维爱） 2、双磷酸盐类 药理作用 抑制骨吸收 不良反应及禁忌症 常用制剂 依替膦酸二钠盐、氯膦酸二钠、阿仑膦酸钠,3、雄激素 治疗作用 不良反应及禁忌症 常用制剂 丙酸睾酮、甲睾酮、苯丙酸诺龙,
