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1、地中海贫血的诊断及产前保健,主任医师 胡丽砂,主要内容,地贫是什么疾病，有何危害 地贫的临床诊断要点 地贫的孕前产前筛查及诊断 地贫的产科,一、地中海贫血概述,中国南方不同高发地 区人群携带率 1 23%,地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一,研究背景,5月8日是“世界地中海贫血日”,1、历史回顾,1925年，意大利医生Cooley首次报道5例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例, 由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，Cooley将其称之为“地中海贫血”（ mediterranean anemia）。,1932年，Whipple和Brasfor
2、d借用希腊语thalassa（, 意为“海洋”）将地中海贫血定义为海洋性贫血 （Thalassemia）。 1940年，美国血液学家Wintrobe报道Cooley贫血患者的家族中存在轻型地中海贫血的患者，指出地中海贫血系常染色体不完全性显性遗传，有纯合子与杂合子之分。 在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文Thalassemia译为“地中海贫血”.,2、地中海贫血的定义,地中海贫血亦为海洋性贫血，简称地贫， 是血红蛋白的珠蛋白肽链有一种或几种的合成受到部分和完全抑制所引起的遗传性血红蛋白病 是一组常染色体不完全显性遗传性慢性溶血性贫血，,正常人成人的血红蛋白A（占95%以上）由一对链
3、和一对链组成， 基因位于16号染色体， 基因位于11号染色体 地贫： 珠蛋白基因缺失或缺陷（缺失为主），导致珠蛋白链合成减少或缺失地贫： 珠蛋白基因缺陷。导致珠蛋白链合成减少或缺失。,正常：22,地贫：4,地贫：4,3、血红蛋白的结构和功能,结构：Hb =血红素 + 珠蛋白血红素=原卟啉 + Fe+珠蛋白=1对 类 肽链 + 1对非类 肽链每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构 成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（类 和非类）共4个血红蛋白单体构成的四聚体。 只有由两条类肽链和两条非链组成的四聚体才是最稳定的。,珠蛋白,血红素,珠蛋白,类链，141氨基酸（，）,类链，146氨基酸（， ，）,
4、六种血红蛋白,4、地中海贫血的病理生理,一种或多种珠蛋白基因缺陷,一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如,其他类型珠蛋白肽链相对过多,珠蛋白肽链合成间的平衡异常,正常Hb的生物 合成降低- -贫血,过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏 无效造血和溶血,1、骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加， 2、输血- -继发性铁负荷增多症,溶血性贫血， 铁负荷增多症,5、地中海贫血的发病率,珠海,韶关,汕头,广州,湛江,广东省五个地区地中海贫血遗传流行病学调查,地贫基因携带率分布图,中国南方和地贫的人群携带率,重庆地贫的发病情况,重庆地区产前筛查阳性率高达6%！,6、重型地中海贫血的危害,重型-地贫：早期
5、可能会发生流产、晚期发生严重水肿导致孕妇难产或死产，分娩后不到24小时会死亡； 部分中间型-地贫：类似重型-地贫，需要经常输血维 持生命；重型-地贫：出生半年后开始出现进行性加重性贫血，靠输血维持生命，一般10岁左右会夭折，每个重型地贫孩子带来100万经济负担。,重型地贫病人平均用血量： 400ml/人/月 广州目前标准：250元/100ml红细胞悬液 输血费用：1000元/人/月 去铁药物费用：3000元/人/月 全年费用约5万元/人 目前广东省重型地贫约3000人，每年经济负担约为1.5亿元。,6、地中海贫血遗传规律,常染色体隐性遗传 父母双方轻型可以没有临床症状，存有隐蔽性,第一个问题总
6、结,常染色体不完全显性遗传病：和性别无关，常见有两种类型:地中海贫血和地中海贫血 是一种严重致死（重型地贫）、致残（中间型地贫）的遗传性血液病 夫妇双方都是同一种地贫基因携带者，才会生育中重型地贫患儿，几率是1/4 目前尚无有效的治疗方法，有效婚前、孕前以及产前筛查与诊断是目前最有效的防控措施,二、地中海贫血的分型及诊断要点,地中海贫血 静止性 标准型 中间型 重型,地中海贫血 轻型 中间型 重型,（一）地中海贫血,目前世界上已发现至少35种缺失，中国人最常见缺失有以下3种型。 东南亚缺失型（-SEA）、 右侧缺失（-3.7） 左侧缺失（-4.2）,珠蛋白基因缺失或缺陷（缺失为主），导致珠蛋白
7、链合成减少或缺失。,1、重型地中海贫血Hb Bart,s水肿综合征,4个基因都缺失了(-SEA /-SEA) 华南地区95%的水肿胎（大肚仔）的由此引起。胎儿苍白、全身水肿伴腹水、肝脾显著肿大； 该种胎儿常于妊娠3040周死于母腹中或出生0.5小时24小时内死亡； 并大大增加了母体患严重的先兆子痫、难产、产前（后）出血和羊水过多等致死性并发症的风险。,2、中间型地中海贫血Hb H病,缺失3个基因( -/-SEA)或缺2个基因另有一个基因突变( T/-SEA) 电泳大多可见HbH区带，又叫HbH病 该种患儿常有轻至中度贫血，偶尔输血，生长发育迟缓。 少部分有重度贫血、肝脾肿大、需依靠输血度日，严
8、重影响生命的生活质量。 表现千差万别，也可能是父母带有同型的地贫基因，在外部条件被修饰等。,T,轻型地贫,可以称为地贫1 基因表现为： 缺失2个基因( /-SEA)(-/ -) 或2个基因突变( T / T ) 缺1个基因另有一个基因突变(-/ -) ， 轻度贫血或不贫血。,T,T,T,静止型地贫,又叫地贫2 ，基因表现为： 缺失1个基(/-) 或 1个基因突(/T ) 不会贫血。,T,（二） 地中海贫血,1、遗传特点 地贫多为基因的点突变所致。 有些点突变使链完全不能生成，称0地贫；有些突变仅使链生成减少，称+地贫。 珠蛋白基因缺陷的常染色体显性遗传 纯合子重型 杂合子轻型,2、分型,轻型（
9、 + ）地贫通常无症状或有轻度贫血症状，肝脾无肿大或轻度肿大。 中间型（ 0 / + ）中度贫血，脾大，可见靶形细胞，少数有轻度的骨骼改变，或性发育迟缓。 重度地贫（ 0 纯合子）患儿出生时多与正常婴儿无明显差异，但于出生后69个月时开始出现贫血症状，且呈进行性加重，可有黄疸、肝脾肿大，儿童发育不良，智力迟钝，面色苍白，同时伴有骨骼改变，通常未成年就死亡。,重度地贫（ 0 纯合子）,苍白和生长迟缓这些征兆都从半岁开始就可以被察觉。 主要是由严重的贫血导致。而后将出现骨骼畸形和肝脾肿大。,地中海贫血的临床类型,（三） 地中海贫血的诊断要点,1、重型地中海贫血(血红蛋白Barts胎儿水肿综合征),
10、临床表现：胎儿在宫内死亡或早产后数小时内死亡。胎儿苍白、皮肤剥脱，全身水肿，轻度黄疸，肝脾肿大，体腔积液， 产科情况：巨大胎盘。孕妇可有妊娠高血压综合征，难产，以及产前漏诊Barts胎儿的医疗纠纷。实验室检查：脐血：血红蛋白明显降低，红细胞中心浅染、形态不一、大小不均，有核红细胞显著增多，靶形红细胞增多。血红蛋白电泳：Hb Barts成分70%，少量Hb Portland，可出现微量HbH。 遗传学：父母双方均为地中海贫血，患儿为纯合子。诊断：符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。缺失4个基因,2、血红蛋白H病（中间型地中海贫血）,临床表现：轻度至中度贫血（少数患者血红蛋白可
11、低于60g/L或高于100g/L），可有肝脾肿大和黄疸，可有“地中海贫血”面容。 产科情况：贫血、FGR/IUGR,产后出血等以及以及产前漏诊血红蛋白H病的医疗纠纷 实验室检查：红细胞形态基本同重型地中海贫血所见，红细胞内可见包涵体。骨髓中红细胞系统增生极度活跃。血红蛋白电泳出现HbH区带，HbH成分占5%30%(个别患者HbH成分可小于5%或高达40%)，也可出现少量Hb Barts（出生时Hb Barts可达15%以上）。非缺失型血红蛋白H病可出现微量Hb Constant Spring。 遗传学：父母双方均为地中海贫血 诊断：符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。缺失3
12、个基因( -/-SEA)或缺2个基因另有一个基因突变( T/-SEA),3、 轻型地中海贫血 （标准型地中海贫血或地中海贫血1）,临床表现：无症状或有轻度贫血症状，肝脾无肿大。产前保健关注重点人群。 实验室检查：出生时Hb Barts可占5%15%，几个月后消失，红细胞有轻度形态改变，可见靶形红细胞，血红蛋白稍降低或正常，MCV79fl，MCH27pg，红细胞脆性试验阳性，血红蛋白电泳正常。 产科情况：贫血、FGR/IUGR,产后出血等以及以及产前漏诊血红蛋白H病的医疗纠纷 遗传学：父母一方或双方为地中海贫血除外其他地中海贫血、缺铁性贫血和慢性疾病。 诊断：符合上述条件可作出临床初步诊断，确定
13、诊断需做基因分析（缺失2个基因( /-SEA)(-/ -),4、静止型地海中贫血（地贫基因携带者或地中海贫血2）,临床表现：无贫血。产前保健关注重点人群。实验室检查出生时Hb Barts约为1%2%，随后很快消失，血红蛋白电泳正常，红细胞形态常正常(少部分可见MCV79fl，MCH27pg，红细胞脆性试验阳性)。 遗传学：父母中至少一方为地中海贫血 确定诊断需做基因分析（缺失1个基(/-) ）。,（四） 地中海贫血的诊断要点,1、重型地中海贫血 临床表现：自出生后3-6个月起出现贫血，肝脾肿大，颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等骨骼改变，呈现特殊的“地中海贫血”面容，X线检查可见外板骨小梁条纹清晰
14、呈直立的毛发样；发育滞后。 产科情况：重型患儿的产前诊断 实验室检查：血红蛋白3.5%。 遗传学：父母均为地中海贫血。 符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。,3、 轻型地中海贫血,临床表现：无症状或有轻度贫血症状，偶见轻度脾大，产前保健关注重点人群。 产科情况：贫血、FGR/IUGR,产后出血等以及以及产前漏诊中间型地中海贫血的医疗纠纷实验室检查：血红蛋白稍降低但100g/L，末梢血中可有少量靶形红细胞，红细胞轻度大小不均。MCV3.5%或正常，HbF正常或轻度增加（不超过5%）。 遗传学：父母至少一方为地中海贫血。 除外其他地中海贫血和缺铁性贫血。 符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析（杂合子）。,第二个问题总结,轻型地贫可以没有明显临床表现，不影响日常生活 中间型地贫临床表现差异较大，有的类似重型地贫 重型地贫表现严重 确诊需要基因诊断 地贫主要病变分子机理是基因缺失，也有突变； 地贫主要为基因突变所致，也存在基因缺失 地贫病人的孕产前保健是值得妇产科医师关注的重要疾病,地中海贫血的产前筛查及产前诊断,妇产科医师要做什么？,1、地中海贫血的产前保健环节,地贫的筛查 环节,产前保健,中重型地贫的临床诊断,孕前保健,妇科检查及体检保健,婚前保健,地贫产前筛查及产前诊断的意义,
