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1、谢沐风 上海市食品药品检验所 ,1、普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则解析,2、仿制药研发中溶出度研究思路与控制策略,3、仿制药研发中杂质研究思路与控制策略,4、质量标准与分析方法验证,请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等) 谢谢您的配合！,本人工作经历与行业成长史的融合, 1990年1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 1998年至今 在上海市药品检验所工作至今 经历了“1998年2002年强仿期”和“20022006仿制药疯狂期” 十分了解行业现状、内幕 在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的
2、答案。 带着太多的疑问踏上了征途, 2003年8月 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失 （引申至技术门槛与批准数量的关系）, 如口服固体制剂仿制药研发要求 连续三批、每批10万片。 在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”） 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”,(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产
3、出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作 （口服固体制剂关键性评价指标多条溶出曲线 ）, 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。 (2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 复溶/溶解时间,列举各剂型关键性评价指标,(3) 其时恰逢该国药品品质再评价工程如火如荼
4、开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作” 。 （该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。,第一部分： 口服固体制剂评价要点 （主要是有效性、而非安全性）,不同来源的同一药品间生物利用度差异,A 药厂 / 原研制剂,疗效差,B 药厂 / 仿制制剂,疗效好,制药行业作为高科技行业的体现在哪里？,两者为什么会有差异? 两者血药浓度为什么不一致?,仿制药研发的瓶颈在哪里？,懂研发才能会评价！,消化道,Tablet,到达作用部位,崩解,溶 液,溶出,在美国FDA 19
5、97年颁布的口服速释制剂体外溶出度试验指导原则中有如下描述：,药物进入血液循环有以下三因素决定： 1) 主成分从药片中释放出来（决定性） 2) 主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性） 3) 主成分在胃肠道的渗透性（非决定性）由于体外溶出度试验可很大程度上模拟第1和 2因素，故该试验可预测药物在体内的吸收行为。,对固体制剂的关注点与着眼点：, 疗效才是硬道理 即对于各种患者的生物利用度 生物利用度与体外溶出度试验息息相关，故溶出是口服固体制剂的灵魂与核心所在！ ！客观看待杂质、看待安全性 ！,(1)原料药不是药；(2)工业制剂学才是本行业的高科技！,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方/辅料/制
6、剂工艺,原 研 制 剂,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方/辅料/制剂工艺,仿 制 制 剂,相同,相同,不同,90%,企业界的使命,仿制药研发的必由之路 “殊途同归”,日本在其口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则中明确指出： 1）进行仿制制剂与原研制剂体外多介质中溶出行为的比较，可以很大程度上防止两者在各种患者体内生物利用度不等效。 2）所以，该指导原则中用了近2/3篇幅详尽阐述“如何比较体外溶出行为、如何判定两者溶出曲线一致”的内容。,原研制剂所具有的多条特征溶出曲线 是该品种的 “指纹图谱” 。 是原研制剂的“一根筋”！将其提炼出来、仿制制剂研发便可做到“知己知彼、百战不殆”、并具事半
7、功倍效果！通过体外溶出行为的一致性，才能使仿制制剂品质无限趋近于原研制剂。,溶出度试验占据口服固体制剂90%含金量, 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。,药物在体内溶出的两个关键性要素： 1. 蠕动强度 2. pH值,100,中年妇女,0.6,A药厂产品,B药厂产品,0,50,0.2,0.4,老年患者,年轻小伙,不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系 引
8、申至转速比较,溶出度 试 验,不同患者体内生物利用度,桨板法、50转,桨板法、75转,桨板法、100转,彼此间就不相关了！,100 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,50 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule A,Capsule B,具体实例： 两吲哚美辛胶囊溶出度 与生物利用度的相关性,不相
9、关,相 关,在身体机能虚弱者体内,胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 龄,胃酸缺乏者的比例 (%),1984,1989-1994,1995-1999,人体内消化道各器官的变化范围,消化道各器官,变化范围,胃,pH,1.2 - 7.6,表面张力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液体积 (ml),5 - 200,十二指肠,pH,3.1 - 6.7,收缩压 (mmHg),3 - 30,小肠,pH,5.2 - 6.0,胆汁酸(mM),0 - 17,液体流速 (ml/min),0 - 2,pH 7,
10、溶出度,pH 1,.,.,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time (h),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正常患者,预测体内血药浓度,实测体内血药浓度,胃酸缺乏患者,不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内血药浓度的相关性,A药厂产品,B药厂产品,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 轻 人,老 年 人,体内一致、即BE试验成功 并不意味着仿制制剂临床疗效就一
11、定与原研制剂相当。越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制药临床疗效依然与原研药有显著性差距。因为目前均采用年轻力壮的男性作为受试者、是人体最佳状态、其体内环境与中老年人有较大差异，而原研制剂是经临床大量患者验证的。,生物等效性(BE)试验是金标准吗？,除非该实验采用各年龄段、男女各半进行，但不现实、仿制药企业在经济上也承受不起！ 日本早在1998年便已意识到，故制订了“两手都要抓、两手都要硬”的技术要求 针对仿制制剂研发与品质评价，严格要求体外溶出行为的一致性，故该国是全世界仿制药审评最为严格的国家！,所以说：(1)现今的BE试验根本不是“金标准”,只有通过该手段，才能尽可能地增加仿制制剂
12、在年老患者、在体质虚弱患者、以及所有患者体内生物利用度与原研制剂一致概率；也只有通过这一手段才能弥补“BE试验的局限与不足”！所以，该要求绝非“过度”、而是合情合理、科学客观。,对溶出度试验严格要求的意义,“在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿制制剂溶出行为与原研制剂一致” 的难度是远远大于 采用小伙子作为受试者的BE试验。,所以、本人才敢给出BE试验成功概率至少90%的结论！（有点儿颠覆、呵呵）, 不信：请您做BE试验前，将体外溶出比较数据发给我，我来帮您预测 引申：某一品种有50家需评价、前5家BE试验成功了，还有必要再劳民伤财地去做剩下的45家BE试验吗？再来：某一类品种有50种，
13、前5种如上，还有必要再劳民伤财地去做剩下的45个品种的BE试验吗？,“实践是检验真理的唯一标准”、 勿再纸上谈兵！,使用该药品的患 者是特定人群吗?,溶 出 度 试 验,是,针对性受试者、即患者,否,是,在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?,否,在3.06.8介质中 溶出曲线一致吗？,日本作法, 2014年2月，媒体报道：FDA低调开展仿制药一致性评价。（请注意：是低调哦） 2014年4月4日国家药审中心网站电子刊物：FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍，明确了今后BE试验受试者应采用(1)各年龄段(2)男女各半原则。这将对仿制药企业带来极大的震撼与挑战！,美国FDA针对BE试验的“与时俱进”,体内不一致、即BE试验失败 则肯定会在体外某个溶出度条件下两者呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与程度了（已有愈来愈多的案例证明）,生物等效性试验失败了怎么办？,只有通过体外溶出度试验充分、多层次、多角度，多方面的比对研究，才能使仿制药企业深入研究制剂工艺与处方，从而使得仿制制剂内在品质无限趋近原研制剂。该法简便易行、科学合理、便于重现、难以造假！,
