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1、CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,应正确评价CCB在肾科的地位和价值,CCB降压作用良好 临床肾病中几乎每天使用,哪些问题已较明确？,哪些问题还需进一步澄清？,CCB,CCB在肾病高血压治疗中已明确的优势,严格控制血压保护肾脏，延缓肾病进展降低心血管疾病危险可与多种降压药联用无绝对禁忌症，适合伴各种危险因素的肾病患者,2009年：对2007ESC/ESH指南再评价：抗高血压治疗“去繁就简”,CCB指南地位 再次巩固！,ACEI/ARB,CCB,利尿剂,长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识,长效CCB 降压效果明确，保护肾功能，肾衰治疗中具有重要地位长效CCB 是联合用药治疗慢
2、性肾脏病合并高血压最常用的选择之一,Chinese General Practice, 2006. 20.,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,CCB对跨膜压无不良影响,在全身有效降压前提下肾小球内灌注压明显下降CKD时入球动脉已代
3、偿性扩张CCB以扩张入球小动脉为主，但也不同程度扩张出球小动脉,Journal of Hypertension 2009, 27:11211122,出球小动脉,入球小动脉,动物模型证实： 用CCB后肾小球跨膜压并不升高,5/6Nx,SHR-UniNx,DOCA-UniNx,DM-UniNx,CCB对不同的肾脏损伤模型中肾脏微循环的作用,EpsteinKI 1998 April Nephrology forum,硝苯地平与氨氯地平 对出入球小动脉的影响基本一致,Hypertens Res.1996;19:31-6.,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新
4、型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,电压门控性钙通道的亚型、分布和作用,钙离子通道主要有L、N、T、P/Q等亚型： L型受体广泛分布于血管平滑肌。 N型钙通道分布于神经原与神经末梢，调节神经递质和激素的分泌 T型钙通道分布于心、脑、肾等组织，参与心脏起搏等调控 P/Q型钙通道分布于中枢神经系统，调节神经递质释放,只有阻断L型钙通道 才能有效地降低系统血压,降压获益,Mancia & Grassi 2002,基线,治疗后,200 190 180 170 160 150 140 130,血压水平 (mmHg),血
5、压水平 (mmHg),收缩压,HOPE,PROGRESS,CAPPP,NORDIL,STONE,STOP-2,ALLHAT,HOT,LIFE,120 110 100 90 80 70,基线,治疗后,舒张压,INSIGHT,高选择性L通道疗效确切：降压幅度最大,新型多通道CCB循证证据不足，风险大,对T/N型钙通道选择性高的CCB，不直接影响血管平滑肌的收缩功能 L/N/PQ通道药物：西尼地平（cilnidipine）、福尼地平（efonidipine）等仅有动物研究，无大型临床循证研究 L/T型通道药物：米贝地尔，上市仅仅一年即退市原因：严重的药物间相互作用,Circ. Res. 2007;1
6、00;342-353 Circulation. 1998;98:831-2.,Pharmacol Rev. 1992;44:363-76.,国际药理学联合会： 作用于不同亚型钙离子通道的CCB的分类,硝苯地平、氨氯地平及非洛地平：均作用于L型钙通道,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,CCB可减少蛋白尿,除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关 CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻损害 临床研究显示CCB对蛋白尿影响与AC
7、EI相似,血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础,Physiology Review 2008，88：451,肾小球屏障示意图,足突细胞,肾小球基底膜,内皮细胞,内皮细胞表层,血浆经肾小球屏障滤过形成原尿,ESL（内皮细胞表面层）在蛋白尿选择性滤过中起重要作用,Physiology Review 2008，88：451,CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成,CCB,活性氧,TGFb：转化生长因子 VEGF-2：血管内皮生长因子2 Angiopoietin2:血管生成素2 ROS：活性氧簇,长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当,250 200 150 100 50 0,尿蛋白(mg/24h
8、),治疗前 治疗后,37%*,治疗前 治疗后,37%*,长效硝苯地平,ACEI,Cardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42,J-MIND 试验,NICE-Combi：硝苯地平控释片ARB组比ARB加量更有效降低 UAE,75,25,中位数,P0.05,P0.05,NS,NS,8周,16周,ARB加量（n=52）,拜新同联合ARB （n=49）,61.9,40.5,67.6,62.3,0,50,100,150,200,UAE（ mg/g Cr）,UAE：尿白蛋白排泄率,J hypertens. 2005; 23: 445-453.,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾
9、入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,L型钙通道参与血管紧张素II的血管收缩作用,血管收缩,血管紧张素II使细胞内钙离子浓度升高,Hypertension January 2003,血管紧张素II使神经元细胞内Ca2+浓度呈剂量依赖性升高AII：血管紧张素II 10pM和100pM为两个不同浓度,硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内钙离子浓度升高,Hypertension January 2003：56,在原代培养的大鼠星形胶质细胞，观察血管紧张素II对细胞内Ca2+浓
10、度的影响和硝苯地平的作用硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高,细胞浆Ca2+ (nM),基线,血管紧张素II,硝苯地平,*,*,* P140/90或接受抗高血压治疗,高血压= BP 150/85或接受抗高血压治疗,美国 2003 n=2535,14%,86%,正常血压,高血压,SGH（新加坡综合医院）2004 n=97,12%,88%,正常血压,高血压,透析患者血压控制不理想,加拿大 金士顿 CKD 2-4期, n=317,低清除率，临床CKD 4-5期; n=329,糖尿病 CKD 2-4期, n=73,注：控制不佳 = BP130/80 mmHg,Banerjee JAS
11、N 2004,75%,控制不佳,控制理想,71%,56%,44%,29%,25%,ESRD患者血压控制策略,高血压,调节体重（限水、钠、利尿、超滤）,50%,血压得到控制,高血压,50%,重估干体重,降压药物治疗,血压得到控制,高血压,重估干体重,检测24hBP、PRA、NE,改变透析方式,肾切除（0.05%),妊娠、高血钾症、双侧肾动脉狭窄,ARB,妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄,ACEI,肾衰、高血钾症,醛固酮拮抗剂,A-V阻滞(2或3度) 心力衰竭,非二氢吡啶类CCB,快速性心律失常、心力衰竭,二氢吡啶类CCB,外周血管病、代谢综合征、糖耐量异常、运动员和强体力活动者、慢
12、阻肺,哮喘A-V阻滞(2或3度),-阻滞剂,代谢综合征、糖耐量异常、妊娠,痛风,噻嗪类利尿剂,相对禁忌症,绝对禁忌症,CCB在透析患者中无禁忌,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536,CCB类降压药不易被透析清除,Dialysis of Drugs权威透析参考书,Dialysis of Drugs是一本权威参考书，它以指南的形式收录血液和腹膜透析对药物影响的数据，每年更新一版。,Dialysis of Drugs： 拜新同不被透析清除,药品
13、说明书 具有法律效力的临床用药依据,慢性肾衰患者交感神经活性显著增强，加重高血压和器官损害,J Am Soc Nephrol,2009;20:933-939,100,心率,80,60,40,20,-4,Year 1,周,-2/0,0,2,4,8,12,18,36,70,87,Year 2,Year 4,121,138,173,190,225,242,End,Year 3,拜新同利尿剂联合治疗,INSIGHT长期诊所心率随访 拜新同高效达标同时无反射性心率加快,Lancet 2000; 356:366,拜新同长期使用不激活交感神经，显著优于氨氯地平,Hypertens Res.2009;32:392-8,治疗16个月，测定运动后血浆去甲肾上腺素水平，评估交感神经活性,治疗16个月，硝苯地平组运动后去甲肾上腺素升高幅度 显著低于氨氯地平组,小结： CCB在肾病高血压治疗中的问题澄清,CCB在充分降压的前提下不影响跨膜压 L型钙通道有效降低系统血压，多通道CCB循证证据不足 CCB可减少蛋白尿生成 CCB可部分阻断血管紧张素作用 长效CCB硝苯地平控释片不被透析清除，且长期应用不激活交感,
