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1、严格控制血糖的循证研究,北大医院内分泌科 海浪白云,糖尿病治疗进展,北京大学第一医院 内分泌科 郭晓蕙,严格控制血糖的利与弊之思考与探讨 治疗手段的进展,DCCT EDIC AND UKPDS 带来的启示,EDIC: 第4年视网膜病变的进展,0,10,20,30,40,50,60,DCCT结束时,EDIC 随访4年,常规治疗组 (N=603),强化治疗组 (n=605),P0.001,P0.001,Risk 76%,Risk 75%,% Patients,New Engl J Med. 2000;342:381-389.,EDIC-DCCT的随访研究证实:早期强化血糖控制可明显减少心血管事件和
2、微血管并发症,DCCT强化治疗6年，再 10年随访两组的HbA1C已接近原强化治疗组心血管疾病的风险降低50%(CVD事件46 vs 98) 急性心脏事件和脑卒中的风险降低57%微血管病变的发生和进展仍明显低于常规治疗组皮肤胶原的糖基化产物可预示10年后视网膜病变的进展代谢记忆METABOLIC MEMORY: TIGHT CONTROL YEARS AGO HELPS TODAY早期开始和尽量维持强化治疗对预防并发症的发生和进展有重要作用CVD事件-急性心脏事件 中风 心绞痛 冠脉疾病,占糖尿病 10%的 1型糖尿病和青少年糖尿病临床研究说明保持血糖水平接近正常减少CVD 50% 减少急性心
3、脏事件和中风 57%远高于血压或胆固醇控制 2型糖尿病强化血糖是否有同样预防心脏病 效果在研究中 诊断时2型的年龄平均比1型大30岁且常有其他心脏危险因素如高血压 肥胖,UKPDS(35) 心梗与微血管病发生率与平均HbA1c浓度,校正后的 发病率 每1000人年 %,806040200,5 6 7 8 9 10 11,心肌梗塞 微血管病变,平均 HbA1c %,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405-12,英国前瞻性糖尿病研究,从1977年至1997年，长达20年的强化干预试验 在1977至1991年，征募了5,102 名新诊断为2型糖尿病的患者 中位随访
4、10.0年，范围为6 20年 结果在1998年的EASD巴塞罗那大会上公布 从1997年至2007年，长达10年的试验后续监测 每年随访试验生存人群 头5年是基于临床的监测 后5年是基于调查问卷的监测 中位总体随访时间为17.0年，范围为16 30年,血糖强化干预试验,平均年龄 54 岁 (IQR 4860),UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 35 平均HbA1c每降低1%带来的收益 ,UKPDS结束后5年随访结果,1997年9月英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS)结束后所有患者进入 5年的随访(1997-2002年) 共有3302例研究对象继续随访5
5、年 原格华止强化血糖组 继续用格华止治疗 原饮食控制组 开始接受口服降糖药物 随访5年后观察： 糖尿病大血管并发症的发生-包括糖尿病相关死亡、所有原因死亡、心肌梗死、脑卒中和 任何糖尿病相关终点等,UKPDS 5 years follow-up communicated results,UKPDS结束后继续随访超过5年结果,危险下降（%）,糖尿病 相关死亡,所有原因 死亡,心肌梗死,任何糖尿病 相关终点,脑卒中,-18% *,-16% *,-18% *,-14% *,-20% *,* 比原来饮食控制后加用降糖药组 P0.05,UKPDS 5 years follow-up communicat
6、ed results,强化血糖干预组 平均HbA1c 在试验结束后第三年时上升到与常规治疗组无显著差别,Based on Speech of R Holman at the 18th IDF in Paris,试验后续监测:目的,观察干预试验停止后的 HbA1c 水平 观察干预试验停止后的血糖治疗方案 明确早期改善血糖控制对微血管和大血管预后的的长期影响 评估试验后续10年预期50%死亡率的健康经济学意义,试验后续监测: 协议,在干预试验结束时，患者重新接受通常的内科治疗来治疗糖尿病 没有有意图地去维持随机化组或影响他们的治疗 在试验期间，所有的终点通过相同的裁定委员会以一种相同的方式进行调整
7、 从1997至2002年: 患者每年到UKPDS门诊复诊，标准化采集临床和生物学数据 从2002至2007年: 临床结果通过邮寄给患者和全科医生的调查问卷来确定,试验后续监测: 患者,880 常规,2,118 磺脲类/胰岛素,279 二甲双胍,1997 # 生存的人群,2002,临床,调查问卷,2007 # 最后1年的数据,379 常规,1,010 磺脲类/胰岛素,136 二甲双胍,P,P,死亡率 44% (1,852) 失去随访率 3.5% (146),平均年龄 628 岁,临床,调查问卷,临床,调查问卷,5年时的高血糖治疗,试验后HbA1c的变化,平均 (95%CI),磺脲类/胰岛素 vs
8、. 常规治疗,糖化血红蛋白（%）,任何糖尿病相关终点,任何糖尿病相关终点的危害比,强化 (SU/Ins) vs. 常规血糖控制,HR (95%CI),危害比,微血管疾病的危害比,强化 (SU/Ins) vs. 常规血糖控制,(光致凝固术, 玻璃体出血, 肾功能衰竭),HR (95%CI),危害比,心肌梗死的危害比,(致死或非致死性心肌梗死或猝死),强化 (SU/Ins) vs. 常规血糖控制,HR (95%CI),危害比,全因死亡的危害比,强化 (SU/Ins) vs. 常规血糖控制,HR (95%CI),危害比,试验后HbA1c的变化,平均 (95%CI),糖化血红蛋白（%）,二甲双胍 vs
9、. 常规,任何糖尿病相关终点的危害比,强化 (二甲双胍) vs. 常规血糖控制,微血管疾病的危害比,(光致凝固术, 玻璃体出血, 肾功能衰竭),强化 (二甲双胍) vs. 常规血糖控制,心肌梗死的危害比,(致死或非致死性心肌梗死或猝死),强化 (二甲双胍) vs. 常规血糖控制,全因死亡的危害比,早期血糖控制的后续效应,早期二甲双胍治疗的后续效应,在试验后续随访的10年间尽管血糖的差异在早期就已消失，但可观察到微血管疾病风险持续下降，以及心肌梗死和任何原因导致的死亡风险突然下降 在超重患者中，二甲双胍治疗后的持续获益显而易见,结论,强化血糖控制增加死亡危险！,ACCORD 强化降糖研究叫停,平
10、均随访4年多 血糖控制：强化组HbA1c水平为6.4%，标准组为7.5%。 死亡率：强化组为257 (14/1000/y)，常规治疗组为 203 (11/1000/y)，血糖强化治疗组的死亡率比常规治疗组高3/1000/y,Piecing the Puzzle Together: ACCORDing to Whom? 循证拼图的谜思：所据为何？,JCEM2008,93:1161-1163,JCEM 述评,重温25年前的困惑,高血糖改善而原有视网膜病变恶化 如原没有病变不会恶化 DCCT也观察到此现象 如持续控糖，原有的视网膜病变会改善 解释：迅速降糖减少视网膜组织血流量，使原缺氧的组织雪上加霜
11、,BMJ 1997, 315:1105,挑战：降糖是否应该达标？,ACCORD研究为何引起死亡率增加？,ACCORD研究用药分析,ACCORD研究-严重低血糖事件,The 68th ADA Congress,根据治疗组和低血糖严重程度， 分析死亡率的差异,Interaction P 0.01,死亡原因,The 68th ADA Congress,ACCORD研究结论I,从未发生过低血糖的参加者中，强化组的死亡率较高 发生过低血糖事件者，标准治疗组的死亡率较高 两组同样显示：经历过低血糖者似乎更容易死亡 根据随机后数据的流行病学分析，无法判定强化治疗组较高的死亡率与低血糖相关,The 68th
12、ADA Congress,ACCORD研究结论II,尚不能确定哪种药物单独或联合使用可解释死亡率的不均衡 艾噻那肽较少死亡，但很少使用，强化组使用更多 预混胰岛素较高死亡，而更多用于标准血糖控制组 餐前大剂量胰岛素较高死亡，但两组间无明显差别 即使调整了基线和随机后用药特征，仍约20%增加的死亡与强化治疗相关,08年三个大型研究结果带来的启示,血糖控制达标7%可使患者长久受益 但应注意安全达标 减少低血糖带来的伤害 减少体重增加,Steno-2研究结束后随访5年,NEJM358：580,Diabetic Retinopathy,Leading cause of blindness in adu
13、lts1,2,Diabetic Nephropathy,Leading cause of end-stage renal disease3,4,Cardiovascular Disease,Stroke,2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5,Diabetic Neuropathy,Leading cause of non-traumatic lower extremity amputations7,8,8/10 individuals with diabetes die from CV events6,Typ
14、e 2 diabetes is associated with serious complications,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl
15、. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,Despite falling CHD mortality rates, diabetes increases the risk of CHD,Data from England and Wales between 1981 and 2000 in men and women aged 3584 years There were 68,230 fewer CHD deaths than expected from baseline mortality rates in 1981,-100,000,-80,000,-60,000,-40,000,-20,000,0,20,000,Deaths prevented or postponed in 2000,Factors CHD deaths include smoking, cholesterol, and BP and changes in treatments,Factors CHD deaths include diabetes and obesity (2,0003,000 additional deaths),
