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1、药物固体制剂溶出度 的现状与进展,杨腊虎（中国食品药品检定研究院，北京 100050）,报告简要阐述药物固体制剂溶出度的现状,及其发展前景。,一,溶出度测定的现状,目前，中国药典2010年版、USP35、BP2012年版、EP2007、日本药局方第16改正版（2011年）都收载了溶出度检测方法。收载的品种和检测方法以USP居首，收载了多种溶出度测定方法。中国药典收载了3种溶出度测定方法。溶出度测定方法已广泛的应用于药物固体制剂，对制剂质量的控制起到了愈来愈重要的作用。,近年来，全国每年有规模大小不等的有关药物固体制剂质量分析学术研讨会。,1. 2003年中国药物生物制品检定所和药物分析杂志在浙
2、江省宁波市举办了全国药物溶出度研讨会 2. 中国药学会药物分析杂志个德国法兰克福大学制药技术学院于2007年9月分别在北京和上海联合举办了药物固体制剂的溶出度测定研讨会。,药物溶出度内容,1,溶出度测定的意义 溶出度是测定药品能否在规定时间内释放其药物活性成分的基本质量控制试验。影响因素主要包括3个方面：药物活性成分的性质、处方设计以及溶出度试验条件。,上述三大因素，相互关联，相互影响，得到不同的溶出度试验结果。,影响因素 药物性质的影响 处方中辅料的影响 溶出试验条件的影响,2 ,溶出度的应用溶出度测定的应用日益广泛，不仅体现在控制药品质量的方面，而且也体现在对预测药品有效性方面。具体的应用
3、包括在药品研发阶段的筛选处方、常规质量控制、评价药品生产后和在有效期内的质量、预测不同服药条件下（饭前、饭后服药）药物释放对药物有效性的影响、评价药品的上市批准的生物等效性、评价上市后药品组分改变和生产方法改变后的质量等。,易溶与难溶药物有效成分两者之间 不同溶出方法,对于易溶的药物有效成分通常采用浆法75rmin-1 ， 500mL磷酸盐缓冲液pH 6.8的溶出介质，介质温度37，溶出30min时取样。判断标准为30min溶出大于85。 对于难溶药品通常采用调节溶出介质的pH、溶出介质中添加表面活性剂（0.11）、增加溶出介质体积、增加溶出时间等方法。,何谓BCS？,3,生物药剂分类系统（b
4、iopharmaceutics classification system，BCS）BCS是一种基于药物水溶性和肠内渗透性，优化生物等效性对药物进行分类的科学框架，共分为四类，见表1。,表1 生物药剂分类系统 Tab1 Biopharmaceutics classification system,分析仪器,4 ,溶出度试验仪器3目前USP规定使用的溶出度仪有多种：篮法、桨法、往复筒法、流池法、桨碟法、转筒法、往复支架法等。根据不同的研究和应用目的选择不同的仪器。仪器应用及优缺点见表2。,表2 各种溶出度仪器比较 Tab 2 Compare of different dissolution te
5、sting apparatuses,分析仪器性能比较,性能比较,方法比较,总之，对于速释制剂，一般采用篮法或桨法；控释制剂一般用篮法或桨法测定药品在不同溶出介质中溶出度，还可采用往复筒法或流池法对其进行溶出度研究。 光纤溶出度在线检测为人们愈来愈熟悉，该法与传统的溶出度仪最大差别就是将溶出度的“取样分析”变为“过程分析”，对于缓控时制剂溶出度的研究有较为突出的优势。,经验交流,5 ,溶出度试验中的技巧 在溶出度测定中会遇到一些比较棘手的问题，如胶囊上浮、溶出杯底药品溶解过程形成的小丘等，一般采用篮法，或采用桨法时用沉降篮固定胶囊解决胶囊上浮问题。解决“小丘”问题，可以有增加转速至75rmin-
6、1或使用底部凸起的溶出杯。,6 ,溶出度校正的趋势 篮法和桨法的仪器校正包括仪器的机械校正和操作的溶出度校正片校正，他们必须同时；现代优等制造方法(current good manufacturing practices，CGMPs)和ISO的要求。 CGMPs主要包括：IQ（instrument qualification，）；OQ（operational qualification）；PQ（performance qualification）。,7 ,欧洲法规体系中对溶出度的有关规定对于上市申请的新化合物，溶出度试验必须包括在其注册文件的3.3.P.2制剂研发部分。其内容应包括三方面：考察
7、不同pH溶出介质、表面活性剂加与否、不同的旋转等溶出条件对溶出度影响 考察制剂中不同颗粒大小、不同硬度、湿度、包衣的厚度等对药物溶出度的影响 考察关键批次的溶出曲线，如用于临床试验或用于体内生物等效性试验的批次 对于上市后药品的改变，如生产地址的改变，辅料的改变等，必须对改变后的药品进行溶出度试验，考察其是否符合有关标准。,8,日本有关溶出度规定 药局方第16改正版（2011）所收载的药物溶出度品种大多数为小剂量药物和缓释制剂，并且主要治疗糖尿病、生殖系统、精神系统及心、脑血管疾病的药品对上市申请的新药，必须进行溶出度的研究，并符合药品注册的国际技术规范（ICH）的要求。,二、近年国外药物固体
8、制剂 溶出度进展,在国外文献报道中，药物固体制剂溶出度不仅作为药品质量控制的必检项目，同时还与生物利用度比较。 Elder EJ.等就对Ketoconagole制剂进行了溶出度和生物利用度的比较研究 Berry MR, Likter MD用数学的方法（Statistical assessment of dissolution and drug release profile similavity using a model-dependent aproach）对水溶性多层丸（pellets）进行溶出特征的研究。 Kerisoglon F， Passmai S，Wu Y采用纳米粒对口服制剂进行生
9、物药效的评价。,药物溶出度,药物新的口服制剂有关研究 我国新药研究要求 药物制剂质量评价 ICH有关要求,日本药局方第16改正版溶出度品种简介,收载溶出度品种基本情况,收载药物溶出度100多品种，较之第15改正版（2006年版），增加多种。此外，抗生素品种数量也有较大幅度提高。,溶出度3种方法,转篮法 桨法 流室法,收载品种的特点,大多为难溶性及小剂量药物及缓 释制剂，尤其是用于精神系统 药物和心脑血管系统药物。,以水或0.1 molL-1盐酸溶液为首选 体积通常为900mL。,溶出介质,绝大多数药物溶出选择浆法，其转速为50，75，100rmin-1不等，多数为50rmin-1,溶出方法,优
10、先采用紫外分光光度法部分品种采用HPLC法个别品种采用荧光光谱法 ： 地高辛片洋地黄毒甙片,检测方法,溶出时限,溶出时间：一般为30，45，60min药物溶出限度：累积溶出百分率，一般规定在75%以上，个别规定为60%或85%以上。关于缓释、控释制剂，在附录中都有专门规定。,溶出时限,溶出时间： 一般为30，45，60min不等。溶出限度： 累积溶出百分率，规定75%以上，个别规定为60%或85%以上。 缓释、控释制剂，在附录中都有专门规定。,例 如,地高辛片的溶出度测试，采用荧光法，规定溶出时限在30 min时，累积溶出百分数为60%；60 min时，累积溶出百分数为85%。因为该制剂是心血
11、管用药，对药物释放时限及浓度提出了特定要求。,日本药局方第16改正版共有4种溶出度判断标准： （1）除另有规定外，片剂中有效成分溶出判定标准；,溶出度判断标准（1）,（2）除另有规定外，取片剂6片，依法试验，有1片或2片不符合规定时，重新取6片试验，在12片中，有10片符合要求，表示结果符合规定中有效成分溶出判定标准；,溶出度判断标准（2）,肠溶制剂的判定标准，按品种规定试验方法进行。结果按判断方法 结果按判断方法（3）和判断方法（4）进行。,溶出度判断标准（3）,在测定过程中不应该有试样吸附， 样品之间相互反应等妨碍测定的因 素存在；取样时，均需进行过滤，防止赋形 剂及其他不溶物干扰。溶出介
12、质需脱气与过滤:一般采用在41 加温并搅拌， 并通过0.45m滤膜滤过的方法， 亦可用其他合适的方法。,其他规定,参考文献:,1.盐酸二甲双胍及其制剂的研究进展田比青,赵刚,李静,苏庆中国临床药学杂志 Vol16 No.3.193.2007 2.3种伊曲康挫胶囊的体外溶出度比较多 吴江,张丽珺,方晓玲 中国临床药学杂志 Vol160.6,376,2007 3.布地奈德肠溶缓释微丸的体外释药特性在大各肠段的药物残余量吴君华,柳晨,朱赛生,洪鸣凰,裴元英,姜嫣嫣中国临床药学杂志 Vol16,No.3,156.2007 4, 布地奈德剂型的研究进展及其临床作用吴君华, 柳晨, 裴元英中国临床药学杂志
13、 Vol16,No.1.59.2007 5.表面修饰紫杉醇纳米粒局部给药抑制血管再狭窄的研究 梅林,宋存先,金旭,车永哲,金喆,孙洪范药学学报 Vol42,No.1.89.2007 6.新型抗血吸虫药物Qh197自乳化释药系统的优化和评价 张建嫒,甘勇,甘莉,朱春柳, 潘卫三 药学学报 Vol42,(4),434,2007 7.非洛地平-美托洛尔复方经皮给药系统的制备及其体内生物利用度王文刚,恽榴红,王睿,付桂英,刘泽药学学报 Vol42,(11),1206,2007,药物溶出度小结,各国药典收录 新药研究 ICH有关要求 药物口服制剂质量评价 有关论文发表,参考文献:,8.氨奈碱魔芋骨架片的
14、体外释药研究.朱广强,张瑜,刘健华 中国中药杂志Vol32, No.21.2336.2007 9,头孢拉定胶囊片剂溶出度测定张Cai-yun and Fang Dong-wei 中国药品标准Vol8, No.5,7,2007 10.马来酸曲美布汀胃漂浮缓释片的处方筛选及体外评价.张业秀,孟毅,梅莓 中南药学Vol5, No.3.233.2007 11.华法林片剂体外溶出度考察黄碧莹,姚秋燕,王振宁,李敏薇,任斌 西北药学杂志Vol22, No.6.319.2007 12.萘普生缓释微囊的制备及其释药研究陈莉敏,李柱来,王津 中国海洋药物杂志Vo26, No.6.20.2007 13.光纤药物溶
15、出度实时测定仪监测维C银翘片的溶出度.李忠红,尚玉红,蔡梅 中国药品标准Vol8, No.4.55,2007 14.软胶囊囊材配比与胶皮溶解速率关系的研究齐雷,王剑波,王少红 解放军药学学报. Vol23, No.4.284.2007,参考文献:,15.佐米坦薄膜衣片溶出度研究单利,高春生,黄健,崔光华,梅兴国 解放军药学学报. Vol23, No.2.143.2007 16.苦参素磷脂胶囊体外溶出度考察李仁义,孙忠,丛龙波,蔡培烈,袁海龙 解放军药学学报. Vol23, No.6.426.2007 17.甲硝唑片的缓释药动学研究孙备,柏俊,吕凌,陆忠祥 中国药学杂志Vol42, No.22.
16、2007 18.聚乙二醇偶联的甲氨蝶呤衍生物合成体外缓释性能张剑峰,魏车芸,周雄 中国药学杂志Vol42, No.22.2007 19.致孔剂调节布地奈德肠溶缓释微丸释放速率的研究吴君华,柳晨,朱赛生,洪鸣凰,裴元英,姜嫣嫣 中国药学杂志Vol42, No.17.2007 20.格列齐特生物缓释片的研制及其体内外评价 张毕奎,苏芬丽,向大雄,朱远贵,谭定国,许飞,李焕德 中国药学杂志Vol42, No.12.2007 21.尼莫地平缓释胶囊体内外相关性研究王世杰,刘建平,逯睿,郑文生 中国药学杂志Vol42, No.7.2007,参考文献:,22.星点设计-效应面结石洒石酸美托洛尔缓释微丸处方
17、优化中的应用.黄波,高春生,单利,梅兴国 中国药学杂志Vol42, No.7.512.2007 23.纳美芬乳酸羟乙酸共聚物缓解微球的制备.吴祥根,高永良,李高 中国药学杂志Vol42, No.3.201.2007 24.正确使用Wagner-Nelson法评价缓释,控释制剂吸收度.张继德,李川 中国药学杂志Vol42, No.3.236,2007 25.新型载体聚乙酯对盐酸丁螺环酮缓释片释放的影响.蒋青锋,陈志良,陈建梅,阎尘庆,杨莉,西娜 中国药学杂志Vol42, No.2.125,2007 26.咳喘穴位贴片与贴散体外透皮特性比较研究 何群,邓桂明,杨广明,王适,徐立 中国中药杂志Vol32, No.18.1877,2007 27.PH时滞型愈肠宁片结肠靶向片的制备及体外释放评价 谢兴亮,杨明,邱雪兰,孔鸣雁,许润春 中国中药杂志Vol32, No.13.1280,2007 28.复方丹参缓释片脂溶性成分体外释放度 朱盛山,谢凯,赵磊,姜红宇,李苑新 中国中药杂志Vol32, No.23.2557,2007,
