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1、第八章 肝胆疾病的 生物化学诊断,教学内容,第一节 肝脏概述,一、解剖结构特点,二、肝脏的生物化学功能,三、肝细胞损伤时的代谢变化,1. 血管丰富门静脉和肝动脉双重血供，且有肝静脉和胆道系统排泄2. 微细结构3.化学组成-含众多酶系,物质的转运基础-大量微绒毛 物质交换的基础-较高通透性 能量保证的基础-线粒体丰富 物质代谢的基础-亚细胞结构丰富,故肝脏有“物质代谢中枢”之称！,一、解剖结构特点,肝脏的大体解剖图,二、肝脏的生物化学功能,1. 合成和分泌：合成所有的血浆蛋白质（除-球蛋白）、胆汁酸、促进脂类消化吸收 2. 加工与储存 3. 生物转化作用 4. 激素的灭活,三、肝细胞损伤时的代谢
2、变化,（一）蛋白质代谢异常急性肝损害时，血浆蛋白质浓度变化不大。慢性肝病时: 血浆白蛋白降低，-球蛋白升高，出现白蛋白与球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。 代谢胺及胺类化合物：晚期：血浆尿素水平呈低值，血氨增高。 转化和分解氨基酸：支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。,（二）糖代谢异常轻度肝病时，糖代谢紊乱影响不大 严重肝病时： 磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，血中丙酮酸含量可显著上升。 血糖紊乱：糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线。 血清半乳糖浓度升高。,（三）脂类代谢变化脂类消化吸收不良。 肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，脂
3、肪在肝细胞内沉积而形成脂肪肝。 糖代谢异常，脂肪动员增加，导致酮血症 。 血浆胆固醇酯/胆固醇的比值下降。 血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白(LDL)积累 。,（四）胆红素代谢异常,1. 胆红素的来源与生成,胆红素的生成过程,衰老的RBC,Hb,胆红素a,CO和铁,胆绿素,氨基酸,血红素,珠蛋白,血红素加单氧酶,胆绿素还原酶,O2、NADPH,肝、脾、骨髓（微粒体、胞液）,网状内皮系统,胆红素的性质：亲脂疏水，对大脑具有毒性作用,运输形式,竞争结合剂,意 义,胆红素1-球蛋白（少部分）,-如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等,胆红素白蛋白复合体（主要）,增加胆红素在血浆中的溶解度，便于运输,限制胆
4、红素自由通过生物膜产生毒性作用,2. 胆红素的摄取、转化及排泄,1）摄取-胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进 入肝细胞。,肝内运输,胆红素摄取的 有效性取决于,肝细胞膜上特异的载体蛋白,肝细胞内Y蛋白和Z蛋白两种受体蛋白,以“胆红素Y蛋白”(胆红素Z蛋白)形式送至内质网。这是一个耗能的可逆的过程。,2）转化,部位：滑面内网质 反应：结合反应（主要结合物为UDPGA） 酶： 葡萄糖醛酸基转移酶。 产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。 目的：既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制其通过生物膜而起到解毒作用。,胆红素 + UDP -葡糖醛酸,胆
5、红素葡糖醛酸一酯 + UDP （10 % 20%）,UDP-葡糖醛酸基转移酶,胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP -葡糖醛酸,胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP （80 % 90%）,葡糖醛酸胆红素的生成,C10,胆红素葡糖醛酸二酯的结构,返回节,结合胆红素和未结合胆红素对比：,（游离）,3）排泄,结合胆红素通过毛细胆管膜上的主动转运载体，从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。 转运形式：逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程。,3. 胆红素在肠道中的变化,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -尿胆素原,胆 素：i -尿胆素，粪胆素， d -尿胆素,胆素,胆素原,游离胆红素,结合胆红素,-葡萄糖醛酸苷
6、酶,还原,氧化,葡萄糖醛酸,概念 肠道中有少量（10-20%）的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分（95%）再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。,胆素原的肠肝循环,胆红素代谢通路,（1020%）,25%,胆素,1）黄疸的概念：凡能引起胆红素生成过多、或肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄过程发生障碍等因素均可使血中胆红素增高，而出现高胆红素血症。胆红素是金黄色色素，当血清中浓度高时，则可扩散入组织，组织被染黄，称为黄疸。 隐性黄疸：17.2 ， 34.2 mol/L，外观看不出。 显性黄疸：34.2 mol/L，有黄染的现象。,4. 胆红素代谢紊乱与黄疸,2）黄疸的类型,根据
7、肉眼可否见到黄染现象分为：-显性黄疸和隐性黄疸。 根据发病原因可分为：-溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。 根据病变部位可分为：-肝前性、肝性和肝后性黄疸。 根据血中升高的胆红素的类型分为：-高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。,3）黄疸的成因与发生机制,胆红素形成过多 肝细胞处理胆红素的能力下降 胆红素在肝外的排泄障碍,a. 胆红素形成过多-溶血性黄疸代谢特点 血中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合胆红素不变。 未结合胆红素不能由肾小球滤过，故尿中无胆红素排出。 肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而肠道中形成的胆素原增多，粪便排出的胆素原也增多，粪便颜色加深。尿中排出的胆素原也相应增加
8、，胆红素阴性。-高未结合胆红素血症,返回节,b.胆红素排泄障碍-阻塞性黄疸 代谢特点 血中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红素占总胆红素的50%以上。 结合胆红素能被肾小球滤过，尿中出现胆红素。 胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原很少或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。 尿中排出的胆素原也相应变少，胆红素阳性。-高结合胆红素血症,返回节,c.肝细胞处理能力下降-肝细胞性黄疸代谢特点 血中两种胆红素含量都增高。总胆红素升高，结合胆红素占总胆红素的35%以上。 结合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。 结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。 尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠
9、吸收的胆素原不能有效地随胆汁排出，使血中胆素原增加，尿中胆素原增加；另一方面是肝实质性损伤及炎症、肿胀等造成肝、胆管阻塞，结合胆红素不能排入肠道，尿中胆素原减少。-高未结合和结合胆红素血症,返回节,三种类型黄疸的实验室鉴别诊断,新生儿生理性黄疸的成因,出生后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结合胆红素生成过多。 肝细胞内载体蛋白Y蛋白少，肝细胞摄取未结合胆红素的能力不足。 肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸基转移酶生成不足，结合胆红素生成少。 肝细胞胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的潜力不大。 母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有抑制作用。,（五) 胆汁酸代谢异常,1.胆汁酸的类型,按结构分按来源
10、分,游离胆汁酸-CA,CDCA,DCA,LCA,结合胆汁酸-与甘氨酸或牛磺酸结合,初级胆汁酸,次级胆汁酸,例：胆酸,例：鹅脱氧胆酸,游离胆汁酸,返回节,例：牛磺胆酸,例：甘氨胆酸,结合胆汁酸,返回节,概念：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸。 类型：胆酸(CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)及相应结合型胆汁酸。 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇,初级胆汁酸,概念：在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸 类型：脱氧胆酸(DCA) 、石胆酸(LCA)及相应结合型胆汁酸 部位：小肠下段和大肠,次级胆汁酸,返回节,2.胆汁酸的功能,1）促进脂类的消化吸收胆汁酸能降低油/水相两相
11、的表面张力，使脂类乳化成细小微团，便于消化吸收。 2）抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁酸盐可使胆固醇形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀。,3. 胆汁酸代谢,1) 初级胆汁酸形成,还原、侧链修饰,胆酸（3，7，12 三羟胆固烷酸，CA）,鹅脱氧胆酸 （3，7二羟胆固烷酸，CDCA）,7，12二羟4胆固烯3酮,7羟4胆固烯3酮,7羟胆固醇,胆固醇,12羟化酶,氧化异构,7羟化酶,2) 次级胆汁酸形成,初级胆汁酸,次级胆汁酸,返回节,初级胆汁酸,次级胆汁酸,返回节,概念：胆汁酸随胆汁排入肠腔后，95%的胆汁酸通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。 意义：将有限的胆汁
12、酸反复利用以满足人体对胆汁酸的 生理需要，促进脂类的消化吸收。,3) 胆汁酸肠肝循环,返回节,胆汁酸肠肝循环的过程,返回节,1. 急慢性肝胆疾病患者，血清BA水平升高；慢性活动性肝炎复发时，血清BA水平升高早于酶学。 2. 对肝功能评估具有较高的诊断灵敏度，尤其是餐后小时检测。 3. TBA检测可用来区别高胆红素血症（TBA正常，胆红素）、胆汁淤积症（TBA 胆红素正常）和胆汁淤积性黄疸（TBA 胆红素） 。 4. CA/CDCA比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细胞性病变的鉴别指标。比值，见于胆道梗阻性病变；反之，见于肝实质细胞性病变。,4）肝胆疾病与TBA,返回节,在小肠疾病时，可引起胆汁酸
13、代谢异常，如回肠切除、炎症或分流（如造漏）等，因胆汁酸的肠肝循环受阻，胆汁酸回到肝脏的量减少，血清胆汁酸水平降低；同时，由于胆汁酸返回肝脏减少，反馈抑制减弱，致肝脏胆汁酸的合成加速，血清胆固醇浓度减低。可见血清胆汁酸水平降低是回肠功能紊乱的一个反映。,5）肠道疾病与TBA,胆汁酸的生成是内源性胆固醇的主要代谢去路，而胆汁酸的合成又依赖自身的负反馈调控。 肝细胞依靠胆汁酸的乳化及其形成的混合微团作用而随胆汁分泌排泄胆固醇，因此胆汁酸的合成和分泌必然影响胆固醇的排泄。 胆汁酸协助食物胆固醇的吸收，而吸收的胆固醇可直接调控肠壁细胞及肝细胞内胆固醇的合成。 因此，高脂蛋白血症时的代谢紊乱必然涉及胆汁酸
14、的代谢异常。,6）高脂蛋白血症与胆汁酸代谢,返回节,1.肝细胞损害导致的肝功能障碍不包括 （ ） A.糖代谢障碍 B.电解质代谢紊乱 C.胆汁分泌障碍 D.内毒素清除障碍 E.激素灭活功能障碍 2.肝功能不全是指 （ ） A.肝脏分泌功能障碍 B.肝脏解毒功能障碍 C.肝脏合成功能障碍 D.肝脏各种细胞功能障碍所致的临床综合征 E.肝脏代谢功能障碍 3.肝功能障碍包括 （ ） A.肝性腹水 B.胆汁排泄障碍 C.胆汁分泌障碍 D.凝血功能障碍 E.以上都是 4.肝功能障碍时产生高胆红素血症的原因中下列哪一项不存在 （ ） A.肝脏摄取胆红素障碍 B.肝脏合成胆红素障碍 C.肝脏酯化胆红素障碍
15、D.肝脏运载胆红素障碍 E.肝脏排泄胆红素障碍 5.体内生物转化作用最强的器官是（ ） A. 肾脏 B. 胃肠道 C. 肝脏 D. 心脏 E. 胰腺 6.以下血浆蛋白质不在肝脏合成的是（ ） A.清蛋白 B.凝血酶原 C.免疫球蛋白 D.纤维蛋白原 E.前清蛋白,7. 下列哪一种胆汁酸属于初级胆汁酸？ A.石胆酸 B. 胆酸 C. 脱氧胆酸 D.雄脱氧胆酸 E.甘氨脱氧胆酸 8.属于次级胆汁酸的是： A.石胆酸 B.甘氨胆酸 C.牛磺胆酸 D.甘氨鹅脱氧胆酸 E. 牛磺鹅脱氧胆酸 9. 生物转化过程最重要的方式是： A. 使药物失活 B. 使生物活性物灭活 C. 使毒物毒性降低 D. 使非营养物质极性增加，利于排泄 E. 使某些药物药性更强或毒性增加 10胆红素在血液中主要与哪一种血浆蛋白结合而运输 A.球蛋白 B.球蛋白 C.球蛋白 D.白蛋白 E. 清蛋白 11.下列对结合胆红素的叙述哪一项是正确的 A.主要是双葡萄糖醛酸胆红素 B.与重氮试剂呈间接反应 C.水溶性小 D. 随正常人尿液排出 E. 易透过生物膜 名词解释： 1.生物转化作用 2.初级胆汁酸 3.次级胆汁酸 4.胆素原的肠肝循环 5.胆汁酸肠肝循环 6.隐性黄疸 7.显性黄疸,
