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1、HPV与宫颈癌,妇产科研究室 朱开春,持续性的HPV感染 是宫颈癌发生的必要条件,zur Hausen 2008 Nobel Prize,human papillomavirus,环状双链DNA 病毒,50nm-55nm,性传播途径、密切接触传播、 间接传播途径,人乳头状瘤病毒( Human Papillomavirus，HPV),已发现大约有100个型，其中超过40个型与生殖道感染有关。 普遍性：非常容易传播。 在空气中可存活10+小时 约有15个型与癌症有关，其中最常见的是16、18、31和45型。 HPV 6型和11型可引起湿疣和尖锐湿疣。 HPV大部分的型别是良性的。,以HPV感染为主
2、要病因在各种癌症中所占的比例,HPV,感染例数,总病,例数,宫颈,咽,肛门,口腔,喉,外阴,阴茎,每年病例数,0,100,000,200,000,300,000,400,000,500,000,HPVs是小DNA病毒有100多种型别,L1. 免疫原性 L2.免疫原性 E1. 复制 E2. 整合位点 E4/5. 病毒功能区 E6. 癌基因 (p53) E7.癌基因(Rb) LCR. 调节子,LCR=long control region Adapted from Goodman A et al. N Engl J Med 2003;349:1555-1564,长编码区域,转录复制区域,壳蛋白合成
3、区域,已发现100种以上HPV型别,35种可以感染肛门生殖道,“高危” 型别 (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 58),“低危” 型别 (HPV 6, 11, 42, 43, 44),与子宫颈低度和高度病变以及子宫颈癌，外阴癌，阴道癌，肛门癌，阴茎癌相关,与子宫颈低度病变和生殖器疣相关,HPV的型别,高危型16，18，31，33，35，39，45，51， 52，56，58，59，68等低危型6，11，42，43，44等,HPV病毒侵入,HPV病毒通过皮肤表面的微小创口侵入,更多的HPV病毒侵入到创口周围组织并进入上皮细胞,HPV病毒侵入,病毒复制
4、,HPV Infection,Primary Infection,9-16 months,TIME,HPV HR DNA +,Immune Response,大部分妇女感染了HPV后都可通过自身免疫力把病毒清除掉，这过程一般需要9-16个月时间。,HPV感染的过程,Cellular changes / CIN I,HPV Infection,Primary Infection,妇女感染了HPV后，约有30%-50%的妇女会出现宫颈上皮细胞的轻度病变，但大部分妇女会在病毒清除后3-4个月时间内转为正常。所以在这段时间，如果同时检查HPV和细胞学，会出现HPV为阴性，而细胞学为异常的现象。,9-1
5、6 months,Cytology becomes normal in 3-4 months,TIME,HPV HR DNA +,Immune Response,TRANSIENT,TIME,HPV HR DNA +,IMMUNITY,LATENT,有部分妇女在感染HPV病毒后，因为某些原因，只抑制了病毒的复制生长但不能完全把病毒清除掉，这样体内仍存在少量病毒，这也叫潜伏性感染，但这些妇女不会有细胞学的改变，不是宫颈癌的高风险人群，如果采用过度敏感的HPV检测方法，就会找出许多这些没有临床意义的妇女，造成人力、物力的浪费。,HPV Infection,这些持续感染的妇女就是宫颈癌的高风险人群,
6、TIME,HPV HR DNA +,PERSISTANT,HPV Infection,CIN I (30%),CIN III (10%),CIS & Cancer (1%),这些持续感染的妇女就是宫颈癌的高风险人群，其中约有30%会发展成CIN，10%发展成CIN，10%进一步发展成CIN。如果不治疗，约1%最后发展成宫颈癌。从感染HPV到发展成宫颈癌需要9-25年的时间。,15-30% CIN III Progress,9-25 years,TIME,HPV HR DNA +,CIN II (10%),PERSISTANT,10-15% CIN I Progress 50-70-% reso
7、lve,HPV致宫颈癌机理图式,HPV感 染,持 续 HPV 感 染,细 胞 分 化 失 调,高 度 CIN,浸 润 癌,免 疫 因 素,辅 助-致 癌 剂,30 yrs.,10 years,10 years,Relationship of Age to HPV Prevalence and Incidence of Cervical Cancer,HC2 HPV二代杂交捕获仪,Cobas x 480,凯普快速导流杂交仪,同一方向旋转三圈，停留十秒。,注意事项,1、切勿将小刷子扔掉，以保留足量标本2、采样前三天内不要阴道内用药或冲洗，避 免经期采样 3、采样前不要进行醋酸/碘液涂抹4、盖紧瓶盖
8、，以免试剂溅出影响检测或标本溅出造成污染5、少量血液不影响检测结果6、在试管壁上标明患者名称和年龄,宫 颈 癌,是唯一病因明确的癌症是唯一可以通过病毒检测来最早期发现和预防的癌症是唯一可望通过免疫接种的方法来全面预防和根除的第一个恶性肿瘤(癌前病变:8-10年,长期且可逆),宫颈癌防治研究的三大突破,病因学：确定HPV感染是宫颈癌发生的必要条件HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌(99%)。宫颈细胞学筛查方法：TBS系统 薄层液基细胞学(TCT,LCT)HR-HPV-DNA（HC2 ）检测；HPV预防性疫苗已获成功：正在全球进行三期临床试验。,HPV DNA 检测用于宫颈癌筛查HPV检测有更高的敏感
9、度，能够发现细胞学不能找到的病人。 对高度病变有很好的预测性。 能够把筛查间隔安全地延长到3-5年。,筛查对象：三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女 起始年龄：经济发达地区：2530岁 经济欠发达地区：3540岁 高危人群：起始年龄应相应提前 终止年龄: 65岁以上危险性极低,HPV检测对ASCUS分流管理的应用,为什么对ASCUS的妇女要进行追踪、管理？ 发生率1.6-7.7%（USA）。 约15-30%得高度病变来自ASCUS。 约有78% ASCUS病人阴道检查结果正常。 ASCUS的妇女心理压力并不低于结果为高度病变的妇女。 对ASCUS病人的追踪检查费用耗资巨大。,HPV检测作为
10、治疗后的追踪手段术后6及12月复查HPV1、评价病变是否残留 2、预测病变是否复发,对治疗后的病人为什么需要跟踪？治疗后的病人都存在着一定的复发风险。1997年Soutter发表的文章，对45,000治疗后的妇女追踪、观察，发现2116个在8年内有复发病变治疗后的病人复发风险比正常人群中要高5倍。,病灶清除的最佳预测,巴氏涂片 术后常仍为阳性， 但只有5%仍为CIN,阴道镜检查 术后通常比较 困难去判断,HPV- DNA 检测 HPV 在治疗后可能转阴，只 有持续存在才有复发的可能,CIN的术后追踪 第一次复查一般在术后4-6个月，可进行HPV、细胞学、阴道镜复查。 随后9-12月复查进行HP
11、V、细胞学、阴道镜复查。 如果两次细胞学和HC2 HPV检查均为阴性，则病人已完全治愈，可回到常规筛查中。 如果没有HPV检测，则对高度病变或腺体病变的妇女需每年复查，连续追踪10年。,小 结：,宫颈癌仍占妇女恶性肿瘤的第二位， 且近年来有年 轻化趋势。妇女生殖道HPV感染很常见，可引起多种疾病，最严重的后果就是导致宫颈癌 HPV感染的现患率估计为25-39%，生殖道HPV感 染的高峰年龄是18-28岁35岁后，5-10%为高危HPV持续感染状态,HPV检测临床应用需明确的要点：,告诉HPV阳性的妇女，她只是感染了HPV，这不是疾病，CIN才是疾病。通过治疗CIN，可达到排除病毒的效果。 对于
12、只有HPV阳性，没有CIN的妇女，不需给予治疗。,虽然性生活是HPV传播的主要途径，但目前证实口腔粘膜、皮肤等部位均有HPV病毒存在，所以不能排除其它途径的传播。,HPV检测临床应用需明确的要点：,HPV检测临床应用需明确的要点：,HPV感染是非常常见的，70%-80%的妇女一生中都曾感染到HPV，但90%以上的妇女可通过自身免疫力把病毒清除掉。 宫颈癌是一个非常常见的病毒感染后的一个非常少见的并发症。,临床大夫的责任 判断病人目前是否有宫颈病变存在，给予及时的治疗。 预测妇女患宫颈病变的风险性 并确定妇女下次复诊得最长、最安全的时间,TCT+HPV能提供最好的参考,自治区人民医院妇产科研究室,谢谢！,
