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1、仿制药注册和一致性评价研究思路和关键研究内容,孙亚洲 2016.10.22,制剂处方前研究的重点内容,2.3,关键项目分析方法的建立和验证,与制剂相关的关键理化性质的研究及案例解析,2.4,知彼知己、百战不殆-参比制剂解析的意义、方法及案例解析,2.5,原料药与参比制剂杂质谱对比分析、原料药的精制处理及内控标准的建立,3.1,实验室小试处方工艺研究的关键点解读,中试处方工艺研究的关键点解读,大生产处方工艺研究的关键点解读,工艺验证的关键点解读,3.2,3.3,3.4,3,制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读,普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍,4,4.1 溶出度评估前基础研究 4.1
2、.1 生物药剂学分类系统 4.1.2 原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定 4.2 与溶出度有关的生理及基础知识 4.2.1 人体胃部结构图及小肠的结构特点、药物主要吸收部位 4.2.2 常用的溶出介质、转速与人体生理环境的关系 4.3 方法的开发 4.3.1 实验仪器、装置的检查和校正 4.3.2 实验现象观察 4.3.3 处方工艺研究初期对溶出结果的分析、对策和初步判断 4.3.4 介质的脱气处理 4.3.5 沉降篮 4.3.6 搅拌 4.3.7 取样及时间点设计,4.4 参比制剂及存在的问题、 参比制剂批次如何选择 4.5 用什么样品做溶出曲线对比 4.6 溶出液中药物量的测定方法及验
3、证,人体生物等效性试验（BE试验） 5.1 药品企业是临床实验的第一责任人 5.2 试验基本要求 5.3 研究的总体设计 5.4 BE研究报告内容 5.5 生物等效性的豁免,5,一、仿制药及一致性评价制剂研究的核心点解读,2、核心改变 （1）以中试水平注册生产的原新药/补充申请开发模式，转变为以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品”进行注册！（一致性评价要求与原生产线保持一致）,1、目标：产品不仅可通过一致性评价，并且朝上市后每批次产品仍然可以达到与参比制剂等效的最高境界不懈努力和迈进！,-仍停留在以做BE试验的“样品” 通过一致性评价即大功告成的企业，不太可能通过一致性评价的考验！这可能是
4、近半数企业的态度和做法。,-将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性巨变，必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发公司”。 -几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成，BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件”的新药开发模式，导致整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平，只会“做药学”！难以胜任现行新的研究模式。 -要转变到以临床疗效为评价终端的高度，“俯视性”的指导整个药品的一致性评价研究。 -现状：大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水平，而非“本质的发现，科学的设计，全面的研究”来说服审评机构。 -企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员，或整
5、合社会资源协作完成；仅凭药学人员无法胜任。,2、核心改变 （2）以药学达到“质量一致性”评价为终点的原新药开发/补充申请模式，转变为以“临床效果一致”为终点的科学模式！,3、产品开发的科学整体观 -溶出派：制剂研究辅佐溶出度研究，以体外溶出度为评价终端，体外4条溶出曲线一致，即可保证90%以上药物BE一致！？ -BE派：以体内生物等效性为评价终端，不看重溶出度研究，提倡开发过程中进行多批次样品的BE研究。 -制剂派：制剂是龙头，溶出度和BE是眼睛，制剂研究决定BE的一致性。 -整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的一致
6、性！药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体系，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短的不同！科学认识观 殊途同归！,不在今天的讨论范围内,1、处方前研究的重点内容-是在已完成全面、充分的文献调研，提交出立项报告和项目研究计划书的基础上，开始进行的实验研究！-此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上来就 直奔处方工艺研究而去！但欲速则不达，仍将回到原点！1.1 关键项目 分析方法的建立及目的 -兵马未动粮草先行！ （1）需要建立方法的主要项目：有关物质、聚合物、对映异构体、溶出度及含量等。 （2）目
7、的和作用：为各项研究建立“适宜的”评价方法和手段。,二、处方工艺研究开发,（3）注意事项和存在的问题： 1）前期建立的方法并不一定与最终质量标准中的方法一致。 -体现药品研发的研究过程变化和发展提高理念。 2）有关物质 -检测方法建立的原则是筛选出杂质检测能力强的色谱条件并进行有针对性的部分项目方法学验证！ -因事先难以判断哪些属于工艺杂质和/或降解产物，故尽可能将已有杂质和潜在杂质有效检出（可以通过获得多批次原料药的粗品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式的样品进行考察），通过前期研究到小试甚至中试样品的各种研究，寻找出哪些是属于制剂的降解产物，对一般的工艺杂质通过建立原料药的内控标准进行
8、控制；再建立针对高毒性杂质及降解产物的制剂有关物质检测方法（可能同前期方法，也可能改为简便的条件）。,-EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各个已知杂质均可得到分离。 -CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长- 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色谱条件基线处方前有关物质研究！,杂D,EP方法,CP方法,3）溶出度 -原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的对比？原研药的溶出度来源于临床试验，即溶出度的方法和限度是根据临床而不是药学确定的！期临床：可以获得治疗窗的上限-最低中毒血药浓度、药代参数和特性、生物利用度等，如
9、首过效应、是否线性药代或范围、个体差异和变异性大小情况、是否有肠肝循环等。期临床：初步获得治疗窗的下限-最低有效血药浓度，以及与药效的相关性。期临床（通常分为多期完成）：在获得充分药动学资料基础上，进行一般3到4个不同溶出度样品（如30分钟溶出25%、50%、80%和100%）在人体内的生物利用度对比研究，确定在什么溶出度以上可以达到起效要求，并获得是否具有体内外相关性的结果。,-即仿制药研究时，已有了达到起效要求的标杆，如果溶出度各种情况下做到与其一致-相当于参比自己在重复生产，当然可以提高BE等效的成功率！ -但BE不仅仅只受溶出度一个因素影响，且不一定体内外相关，因此溶出度也不是万能的！
10、溶出一致但BE不等效，或者溶出不一致但BE等效的案例同样很多！ -应该在完成原料药的溶解性、稳定性等试验考察后进行；前期不局限在4条溶出曲线，主要是筛选出具有区分力的溶出度检测条件。 -如参比制剂易得并较为便宜，可在初期采用参比制剂筛选，小试阶段用自制样品确认（最佳的方式）。如相反，则采用自制小试样品进行筛选研究，参比制剂确认。4）含量测定 -在未知数较多的前期研究中，推荐采用专属性高的HPLC等方法测定含量。 5）其它：根据原料药和制剂的特性选择需要控制的项目建立方法。,1.2 原料药与参比制剂杂质谱对比分析、原料药的精制处理及内控标准的建立 （1）杂质谱的概念、对比的意义及技术要求 1）杂
11、质谱：是指包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等的信息总和。-切记：杂质限度不是靠药学来确定的！只是我们习惯了仿制药的以被仿制品标准或样品杂质情况来制定限度的做法，以为杂质限度是通过药学研究来确定！ 2）杂质谱对比：是对所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。,众多研究人员存在的最大误区之一： 不是所有出现的（如只有万分之几的）杂质都必须一致！,-即分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进行对比，主要是对高于
12、质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严格控制，低的可以不一致！保险起见控制高于鉴定限的杂质一致！,16,自制药,原研药,（3）杂质谱分析的基本思路1）由传统的“以终为始”的被动思维上升到“以源为始”的主动控制模式。即不是从得到的产品分析结果-色谱图开始分析产品杂质情况，而是从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料及由其引入的杂质等各种潜在杂质。-制剂研究时药审中心建议尽可能从原料药企业获得合成路线、起始物料及中间体，特别是粗品（多批次），以证明各国药典标准、或建立的有关物质方法的适用性。案例：苯磺酸氨氯地平片的杂质控制 原研
13、药为辉瑞的络活喜片，处方组成为微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁；但国外有4种不同的处方组成，其中一种处方组成中含有乳糖，而氨氯地平中的伯胺基与乳糖可以发生美拉德（Maillard）缩合反应，乳糖中的杂质微量葡萄糖也同样有此反应。,-含有乳糖的处方，质量标准中除控制原有的特定杂质A、B、D外，根据辅料的情况尚要控制特定杂质氨氯地平乳糖加成物和葡萄糖加成物。从含有乳糖的源头分析杂质的来源！,2）质量标准中对杂质的分类 特定杂质：是指高于质控限度的杂质。技术要求：该类杂质中的每一个都必须在质量标准中进行定位，并制定每一个杂质的限度。 -包括已知杂质和未知杂质。注意点-即不是特定杂质全部都要
14、搞清楚结构！但未知杂质必须是原研药中也同样存在的！ -如何定位是质量研究和标准中的难题！ 其它单杂：是指低于质控限度以下至可忽略杂质（如标准中有规定；制剂通常是指0.05%以下，原料药要根据具体情况确定。）之间的所有杂质。也包括已知和未知杂质。 -标准中通常以“其他单杂不得过0.1%（原料药或高危制剂）或0.2%（普通制剂）”来控制。 总杂：是指全部杂质的总和，或者是去除某些指定杂质后的总和,3）根据风险级别及杂质类型制定相应的杂质分析与控制策略 根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的可能性高低制定进一步的研究控制策略。其中遗传毒性杂质在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，
15、进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生，各发达国家和组织均严格控制此类杂质。因此类杂质含量极低，通常的有关物质检查方法不能有效检测，一般需要采取单独的方法外标法进行检测。如采用HPLC法，因供试品浓度很高，其它主成分、杂质干扰的可能性大幅增高。,药审中心对注册申报的品种不管是新药还是仿制药，也不管国外药典或CP2015的同品种标准只定单杂和总杂，在质量标准的有关物质项下，基本都是按照这3类杂质分别来要求！,通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别（一般较为安全的杂质；有毒性的杂质；遗传毒性杂质等），有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认。通过杂质
16、谱分析明确可能的杂质来源和去向，在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施，并通过产品包装和贮藏条件的研究，有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。新药开发中需要跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度。仿制药的杂质谱需要与参比制剂一致，且杂质量不得高于参比品。即不是低于标准的限度，是低于参比的实际值！,4） 与原研药进行杂质谱的对比分析为什么要求必须与原研药进行对比，而不能与国内已上市多年的产品比较？因国外原研药上市前经过了大量的安全性毒理试验，大规模的人体临床试验，以及上市后的临床使用跟踪，获得了较为详细的资料。而国内上市品虽然使用人群远高于原研药，但几乎没有此类的、正规的、有可信度的、可获得的资料来证明其安全性！-所以只认与原研药或参比制剂对比的结果！切记：杂质限度不是靠药学来确定的！只是我们习惯了仿制药的以被仿制品标准或样品杂质情况来制定限度的做法，以为杂质限度是通过药学研究来确定！,
