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1、立普妥研究解读,龚昌平 中山团队,立普妥临床研究荟萃,斑块：1、颈动脉斑块研究：ASAP 、ARBITER、 ATROCAP冠脉斑块研究：GAIN 、ESTABLISH、REVERSAL、 TWINS 心内科：2、稳定型冠心病（CHD） ：GREACE、TNT、IDEAL 心内科：3、急性冠脉综合症（ACS）：PROVE IT、MIRACL、 心内科：ACS患者PCI围手术期：ARMYDA系列研究：ARMYDA-ACS、ARMYDA-RECAPTURE、NAPLES I、NAPLES II 心内科&神经内科：4、高血压（HBP）：ASCOT 神经内科：5、缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）
2、：SPARCL 内分泌科：6、糖尿病（DM）：CARDS,一项研究的主要内容,一、研究的背景和目的,二、研究的设计,三、研究的结果,四、研究的意义,立普妥在稳定逆转斑块方面 积累了最多的循证证据,ASAP: Lancet 2001; 357: 57781. ARBITER: Circulation.2002;106:2055-2060. ATROCAP: Thromb Haemost2002;88:41-7. GAIN: Circulation. 2001;104:387-392. ESTABLISH: Circulation. 2004;110: 1061-1068. REVERSAL: J
3、AMA. 2004;291:1071-1080.,颈动脉是存在于脊椎动物颈部的动脉,颈动脉斑块研究,ASAP ARBITERATROCAP,ASAP： 强化治疗与常规治疗对动脉粥样硬化进程影响的研究,研究设计：随机、双盲、平行组研究 与辛伐他汀的“头对头”研究,随访2年,0周：立普妥40mg/日 4周：立普妥80mg/日,0周：辛伐他汀20mg/日 4周：辛伐他汀40mg/日,杂合子型高胆固醇血症患者 颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达0.9mm,325名患者,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,主要终点：2年后内膜中膜厚度(
4、IMT)的平均变化值,ASAP： 立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化 (mm),立普妥,辛伐他汀,0.036,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,与基线相比显著逆转P=0.0017,P=0.0001,ARBITER： 降胆固醇治疗对动脉生物学影响的研究,研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研究 与普伐他汀的“头对头”研究,符合NCEP ATP 降脂治疗标准年龄18岁排除标准： 目前正在接受降脂药物治疗已知对他汀类药物
5、不耐受颈动脉内膜剥脱术病史,立普妥80mg/日,普伐他汀40mg/日,随访12个月,161名患者,主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化值,Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060,ARBITER： 立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060,-0.034,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的平均变化 (mm),立普妥,普伐他汀,0.025,p0.03,ATROCA
6、P： 阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用,研究设计：随机、双盲、安慰剂对照,对切除标本进行组化分析,双侧颈动脉狭窄 准备分两步做颈动脉内膜剥脱术,立普妥20mg/日,安慰剂,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,入选患者 (n=59),第一次颈动脉内膜剥脱术,平均治疗4.5个月,第二次颈动脉内膜剥脱术,注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。,对切除标本进行组化分析,ATROCAP：立普妥 20mg 即能够减少颈动脉壁炎症，稳定斑块,“稳定斑块是他汀减少
7、心血管事件的重要机制”,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,冠状动脉是供给心脏血液的动脉,冠脉斑块研究,GAIN ESTABLISH REVERSALTWINS,GAIN: ACS患者早期强化他汀治疗稳定斑块,GAIN研究为多中心、 随机、开放研究，用3D血管内超声(IVUS) 测定斑块体积和斑块回声变化 131名ACS患者随机接受立普妥20-80mg/日与常规治疗12个月 立普妥组患者起始剂量20-40mg/日，为达到LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）,6个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PC
8、I部位斑块体积变化的百分数,IVUS,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,ESTABLISH研究： 阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转,Circulation. 2004;110:1061-1068,阿托伐他汀 n=24,-13.1,与基线比显著逆转 P0.0001,常规治疗组 n=24,与基线比显著进展 P=0.0276,8.7,p0.0001,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,筛选*,阿托伐他汀80 mg/天,普伐他汀40 mg/天,REVERSAL: 试验设计,设计 前瞻、随
9、机、双盲、多中心研究背景 美国34家社区及三级护理医院,双盲期,随访18个月进行 IVUS检查,*包括基线血管内超声 (IVUS),安慰剂 导入期,随机分组 654 例患者,2.7*,普伐他汀,与基线相比， 动脉粥样硬化显著进展,-0.4,阿托伐他汀,与基线相比无明显变化; 动脉粥样硬化进展被阻断,主要终点：斑块总体积百分比改变,斑块总体积改变 (%),-1,0,1,2,3,*与基线相比有进展 (P=0.001); 与基线相比无变化 (P=0.98),LDL-C降低与斑块体积改变的关系,% LDL-C百分比改变,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,斑块体积改变, mm3,-80,-
10、70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,两治疗组(n=502),如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将LDL-C降低至少50,虚线显示均值的 95% 置信区间的上下限,20,斑块体积改变mm3,% LDL-C百分比改变,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组 (n=249),阿托伐他汀组 (n=253),服用普伐他汀的病人，即使LDL-C降50%，仍然显示疾病进展,任意LDL-C降低水平，使用阿托伐他汀者的疾病进展都比使用普伐他汀者缓慢,虚线显示均值的 95% 置信区间的上下限,不同他汀研究的启示：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻断斑块
11、进展，普伐他汀组斑块仍在进展 (REVERSAL),2009 TWINS 首次以全新视角揭示了 他汀早期获益的机制,首次用双重检测手段评估阿托伐他汀对AS的影响,Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE,TWINS 两种监测手段,血管内超声(IVUS)：通过测量斑块体积评估斑块进展或逆转 血管内镜：通过观察斑块的黄色成分并对其评分来评估斑块的稳定性 (黄色成分越多，斑块越不稳定),0级 1级 2级 3级 4级 5级 无黄色 浅黄 黄色 深黄 金黄 破裂斑块,Hirayama A, et al. Adwance Publication b
12、y J-STAGE,TWINS 研究设计,Hirayama A, et al. Adwance Publication by J-STAGE,治疗后血管内镜黄色斑块评分和斑块体积改变,-5,1.0,0,-15,-20,1.2,1.4,1.5,评 分,%,1.3,1.1,1.6,基线,28 周,80 周,p 0.001 *,NS *,p 0.001 *,p 0.001 *,p 0.001 *,p 0.001 *,斑块体积改变百分比,-10,* : Paired t-test *: Wilcoxon matched-pair signed rank-sum test,Hirayama A, et
13、al. Adwance Publication by J-STAGE,血管内镜评分在他汀治疗早期（28周）显著降低，之后无明显变化； IVUS测定的斑块体积在治疗早期（28周）和后期（80周）均持续减少,9.4%,18.9%,稳定型冠心病患者 立普妥强化降脂治疗,GREACE TNT IDEAL,The GREACE study was conducted independently of any funding or support from the pharmaceutical industry,GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation: The GREACE Study,在高胆固醇血症患者,比较标准化治疗 (阿托伐他汀治疗以达到NCEP的目标) 和 “常规”治疗在冠心病二级预防中的作用,
