病理生理学-第9章应激

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1、,应 激,第一节 概 述 概念 机体在受到各种内外因素刺激时所出现的非特异性、全身性、适应性反应应激-stress应激反应-stress response,Hans Selye,Walter Cannon,原因,凡是能引起应激反应的各种因素皆可成为应激原 (stressor) （1）外环境因素 （2）内环境因素（3）心理、社会因素,分类,躯体应激（physical stress） 心理应激（psychological stress） 生理性应激（physiological stress）良性应激（eustress） 病理性应激（pathological stress） 劣性应激（distres

2、s）急性应激 （acute stress）慢性应激 （chronical stress）,基本过程,全身适应综合征：劣性应激原持续作用于机体 一个连续动态的应激反应内环境紊乱、疾病 General Adaptation Syndrome，GAS 警觉期 (alarm stage) 儿茶酚胺、肾上腺皮质激素,抵抗期 (resistance stage) 儿茶酚胺 肾上腺皮质激素 衰竭期 (exhaustion stage) 肾上腺皮质激素可仍然， 但其受体的数量和亲和力,第二节 发生机制,神经内分泌反应,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统结构基础：脑桥蓝斑、上下行纤维、肾上腺髓质中枢效应：兴奋、警

3、觉、紧张、焦虑等情绪反应外周效应：儿茶酚胺水平,应激时儿茶酚胺分泌交感神经去甲肾上腺素 （主要）肾上腺髓质系统肾上腺素 （主要）应激时儿茶酚胺分泌的机制应激原大脑皮质交感-肾上腺髓质系统CA外周感受器脑干网状结构,应激时儿茶酚胺分泌的防御意义,增加组织的血液供应（尤其是心、脑、骨骼肌） 保证应激时机体对能量需求的增加糖原分解血糖胰高血糖素、胰岛素脂肪分解游离脂肪酸 扩张支气管肺泡通气量提高氧的摄入 促进许多激素的分泌共同对抗应激原胰高血糖素、生长素、甲状腺素等,应激时儿茶酚胺分泌的不利影响,应激性溃疡 高血压 血液应激综合征 缺血再灌注损伤 心肌缺血,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统 结构基

4、础：下丘脑室旁核、腺垂体、肾上腺皮质中枢效应：抑郁、焦虑、厌食等情绪反应，学习与 记忆能力下降 外周效应：糖皮质激素水平,应激时糖皮质激素分泌皮质醇应激时糖皮质激素分泌的机制应激原大脑皮质边缘系统下丘脑（CRH）腺垂体外周感受器脑干网状结构 ACTH肾上腺皮质 GC,应激时糖皮质激素分泌的防御意义,升高血糖GC蛋白质分解糖异生 血糖GC外周组织对胰岛素敏感性利用G血糖 维持循环系统对儿茶酚胺的反应性 保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用 稳定细胞膜及溶酶体膜 抗炎作用,应激时糖皮质激素分泌的不利影响,免疫反应受抑 消化性溃疡 性腺轴受抑GC抑制促性腺素释放激素（GnRH）和黄体生成素（LH）

5、分泌性细胞对GnRH、LH产生抵抗性功能减退 月经不调或停经泌乳减少,生长发育迟缓 GC 靶细胞对IGF-1产生抵抗 甲状腺受抑 GC 抑制TRH、TSH分泌 抑制T4向T3转化 行为改变 抑郁症、异食癖、自杀倾向等,（三）其它激素的变化,胰高血糖素和胰岛素应激CA胰岛细胞（受体）胰高血糖素CA胰岛细胞（受体）胰岛素胰岛素/胰高血糖素明显 -内啡肽 应激时血浆-内啡肽明显，达正常5-10倍，其升高程度与ACTH平行，均为前黑皮质素原的衍生物。对应激强度具有负向调控作用：,1、抑制ACTH、GC的分泌 2、抑制交感-肾上腺髓质系统的活性 3、应激镇痛 4、参与其它多种垂体激素分泌的调节 生长激素

6、 （+）、催乳素（+） 抗利尿激素（-）、催产素（-） 抗利尿激素、醛固酮 应激交感-肾上腺髓质系统RAASADS ADH,细胞应激反应,细胞对多种应激原、特别是非心理性应激原，可出现一系列细胞内信号转导和相关基因的激活，表达一些相关的、多半具有保护作用的蛋白质，如AP、HSP、某些酶或细胞因子等，成为机体在细胞、蛋白质、基因水平的应激反应表现,（一）急性期反应蛋白,概念感染、炎症或组织损伤等应激原可诱发机体出现快速启动的防御性非特异反应，如体温升高，血糖升高，外周血白细胞数增高、核左移，血浆中某些蛋白质浓度升高等，这种反应称为急性期反应，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白，属分泌型蛋白质 (Ac

7、ute Phase Protein，APP)少数蛋白在急性期反应时减少，被称为负急性期反应蛋白，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等,构成 1、凝血蛋白 2、蛋白酶抑制剂 3、运输蛋白 4、补体：C3 5、其他：C-反应蛋白、血清淀粉样A蛋白 来源 1、肝细胞合成（主要） 2、单核细胞 3、成纤维细胞 4、巨噬细胞 5、多形核白细胞 6、血管内皮细胞 机制 单核-吞噬细胞系统释放细胞因子有关,生物学功能,抑制蛋白酶 清除异物和坏死组织 抗感染、抗损伤 结合、运输功能 抗氧自由基铜蓝蛋白 SOD 活性OH生成 其他Fn 促进单核细胞的吞噬功能,（二）热休克蛋白,概念热应激(或其他应激)时细胞新合成或合

8、成增加的一组蛋白质，它们主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质 (Heat-Shock Protein，HSP)又名应激蛋白(stress protein，SP)现已发现HSP是一个大家族，而且大多数HSP是细胞的结构蛋白，只是HSP可受应激刺激而生成或生成增加,构成,诱导性HSP结构性HSP 生物学特点诱导的非特异性存在的广泛性结构的保守性,HSP的结构,HSP的结构,生物学功能,结构性HSP - 一类重要的“分子伴娘”帮助蛋白质的折叠、移位、复性、降解诱生性HSP - 修复或移除应激时受损蛋白质,诱导、调节,多种应激原（如热、炎症、感染等）蛋白质变性、聚集或使新生蛋白质错误折叠（异常蛋白质

9、）暴露出与HSP的结合部位(正常时这些HSP与热休克因子-Heat Shock Factor，HSF 相结合)HSP与异常蛋白质结合HSF游离而聚合成三聚体向核内移位并与热休克基因上游的起动序列相结合启动热休克基因的转录HSP合成,HSP的诱导因素,HSP表达的调节,第三节 应激时机体的功能代谢变化,代谢变化能量代谢：明显物质代谢：分解，合成 （一）高代谢率（超高代谢） 机制（1）儿茶酚胺（2）糖皮质激素（3）某些炎症介质,作用 为机体应付紧急情况提供充足的能量 副作用 机体过度消耗 （二）糖、脂肪、蛋白质代谢 糖原分解 、糖异生高血糖、糖尿 脂肪分解 、酮体酮血症、酮尿 蛋白分解 低蛋白血症

10、,应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化,机制 （1）儿茶酚胺 （2）糖皮质激素 （3）胰高血糖素 （4）胰岛素 （5）生长激素 作用 （1）为机体应付紧急情况提供充足的能量 （2）为机体合成AP、HSP提供了原料 副作用 机体过度消耗,功能变化,（一）心血管系统的变化 表现心率，心肌收缩力，心输出量，血压，总外周阻力则视应激信号和CNS的调控状况而不同（、）机制交感-肾上腺髓质系统,（二）消化系统的变化,表现各种障碍，表现不一精神心理应激食欲、食欲腹泻或便秘 创伤等应激应激性溃疡 机制内啡肽和单胺类,（三）血液系统的变化,表现（1）非特异性抗感染能力（2）凝血能力血液应激综合征 机制髓系和巨核细胞系

11、增生,（四）中枢神经系统的变化,表现“人口拥挤综合征” 机制（1）儿茶酚胺 （2）糖皮质激素 （3）大脑边缘系统参与作用,（五）泌尿生殖系统的变化,表现（1）尿少，尿比重升高，水钠排泄减少（2）月经紊乱、闭经、泌乳停止 机制（1）儿茶酚胺 （2）ADH 、ADS （3）促性腺激素释放激素（GnRH）,（六）免疫系统的变化,表现免疫功能抑制 机制（1）儿茶酚胺 （2）糖皮质激素,第四节 应激与疾病,适应性疾病（1）应激性疾病由应激直接引起的疾病（2）应激相关性疾病以应激作为条件或诱因，在应激状态下加重或加速发生、发展的疾病,（一）应激性溃疡,概念 stress ulcer在遭受各类重伤(包括大手

12、术)、重病和其他应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变，主要表现为胃、十二指肠粘膜的糜烂、浅溃疡、渗血、穿孔等,机制,胃粘膜缺血 基本条件 胃腔内H+向粘膜内反向弥散 必要条件 胃粘膜PG 合成 -内啡肽对胃粘膜的损伤 胆汁酸和溶血卵磷脂的作用 糖皮质激素 酸中毒,（二）原发性高血压,目前认为 多种因素参与了高血压的发病，其中心理应激起非常重要的作用 应激引起原发性高血压的机制可能是 （1）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（3）机体遗传易感性的激活,（三）其他,延迟性心因性反应（delayed psychogenic reaction ）同义词 创伤后应激病（p

13、ost-traumatic stress disease, PTSD）概念 机体在受到严重而剧烈的精神打击（恐怖场面、凶杀场面、恶性交通事件、残酷战争或被强暴等）而引发的延迟出现或长期持续存在的精神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病,表现 （1）反复出现创伤性体验，做恶梦，易触景生情而增加痛苦 （2）易出现惊恐反应，如心慌、出汗、易惊醒、不敢看电视电影，不与周围人接触等 预后 多数可恢复，少数可达数年之久 急性心因性反应 （acute psychogenic reaction ）,概念 机体由于急剧而强烈的心理社会应激原作用后，在数分至数小时内而引发的功能性精神障碍 表现 （1）伴有情感迟

14、钝的精神运动性抑制，如不言不语、表情淡漠、呆若木鸡 （2）伴有恐惧的精神运动性兴奋，如兴奋、恐惧、紧张、叫喊、无目的地外跑、甚至痉挛发作 预后 多数在数天或一周内缓解,心理社会呆小状态,（psychosocial short statue ）同义词 心因性侏儒概念 慢性应激（父母双亡、父母粗暴、亲子关系紧张等）儿童生长缓慢、青春期延长，并伴有行为异常，如抑郁、异食癖等,应激性心律失常 概念 情绪应激时如噩耗、惊吓、愤怒等可引起心律失常，甚至可导致猝死 机制 强烈应激交感N、CA胞外Ca2+内流静息电位上移Na+快通道失活心肌电生理改变心律失常 过敏性结肠炎（结肠激惹综合征）,应激性心脏病,概念 强烈应激直接造成心肌损伤，发生心肌坏死。其特征为肌节过度收缩而产生收缩带 机制（1）交感-肾上腺髓质系统钙超载（2）交感-肾上腺髓质系统心肌耗氧量（3）交感-肾上腺髓质系统血液凝固性心肌内DIC（4）RAASADH心肌细胞内缺钾心肌电生理改变（5）交感-肾上腺髓质系统80%Ad形成肾上腺素红 OFR产生,