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1、病例分析,患者,李智瑛,女,72岁,患者主因“发现皮肤黄染伴全身乏力1月余”入院。患者自1月前无明显诱因出现全身皮肤黄染,最初以双眼结膜较为明显,感全身乏力,无发热、寒战,咳嗽咳痰。无恶心呕吐及腹痛腹胀。无里急后重感及便血。有厌油腻感,无皮肤瘙痒,大便偶为陶土色,小便色黄,量正常。当时未予重视。5天前皮肤黄染加重,乏力较前明显,当地医院行检查后考虑“黄疸原因待查”,给予退黄输液治疗后效果不佳。患者为求诊治遂来我院。,入院查体示:神清,精神较差,查体合作。头颅可见不自主颤动。全身皮肤黄染,双侧眼睑苍白,巩膜黄染。双侧瞳孔等大等圆,直接约3mm,光反射存在,前门牙级右侧磨牙假牙术后。双肺呼吸音粗,
2、未闻及干湿性啰音。心律齐,未闻及杂音。腹平软,无腹壁静脉曲张及蜘蛛痣。剑突下及右上腹压痛(+-),Murphy征(+-)。肝区叩痛(+)。四肢活动可,双下肢不肿。,入院辅助检查:血常规:WBC:5.66*109/l,HGB:106g/l,PLT:206*109/l 生化常规示:总蛋白:84.1g/l 白蛋白:28.3 g/l 丙氨酸氨基转移酶:72.1 U/l 天门冬氨酸氨基转移酶:126U/l 总胆红素:167.3umol/l,直接胆红素:71.4 umol/l间接胆红素:29.5 umol/l 血钾:3.81mmol/l 血钠:144.7mmol/l 上腹部增强CT:1、肝脏囊肿;2、肝内
3、胆道轻度扩张;3、胰周渗出 腹部B超示:1、肝实质纤维化改变 肝囊肿;2、胆囊炎可能;3、脾大;4、右肾结石。,考虑患者初步诊断:黄疸原因待查:肝细胞性黄疸可能性大。 入院后查甲、乙、丙、戊肝未见明显异常。查骨髓穿刺示:增生性贫血骨髓象。查肿瘤标记物均未见明显异常。查溶血全套示:血浆游离血红蛋白测定:140.63mg/l。Ham试验及Coombs试验阴性。查叶酸及维生素B12均未见明显异常。查ANA示:1:3200(正常值低于1:100)以胞浆颗粒型为主。查抗线粒体抗体:1:100(阳性),查自身免疫学肝病谱示:抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体可疑。患者入院后多次复查生化常规示转氨酶升高,胆红素较
4、高,以总胆红素及结合胆红素为主。ALP:408U/l r-GGT:177.4U/l 目前诊断:自身免疫性肝病:原发性胆汁性肝硬化,自身免疫性肝病,自身免疫性肝病,发病机制与自身免疫有关的一组肝胆疾病,基本特点:,1.肝脏非化脓性炎症性病变,2.血清中含有多种自身抗体,3.血清中丙种球蛋白含量明显增高,4.各种肝炎病毒指标阴性,自身免疫性肝病的分类,自身免疫性肝炎(AIH),概述 是一种慢性肝脏炎症,持续性肝损害,有发展为肝硬化的倾向。 由异常的自身免疫反应引起,常伴有肝外自身免疫综合征。 发病率有地区差别,国外报道其发病率多在2030/100万左右,是慢性非病毒性肝炎中较常见的一种疾病。我国尚
5、缺乏确切的人群发病率材料,一般认为AIH在我国不如西方国家多见。 具有免疫易感背景,女性易患,女:男为4:1。,自身免疫性肝炎(AIH),病因及发病机制 抑制性T淋巴细胞失去对B淋巴细胞的调控作用, B淋巴细胞对肝细胞的多种成分,包括细胞支架、无唾液酸糖蛋白受体、细胞色素P-450酶、可溶性肝抗原等自身组织产生自身抗体。 病因尚未完全阐明,已知其发病与遗传因素有关。AIH有不同亚型,各型与遗传的关系不同,型AIH有很强的遗传易感基因。 其他如环境因素、病毒诱导的自身免疫反应可能在AIH的发病过程中起重要作用,但尚存争议。,典型的病理改变 表现为肝脏界面炎,包括汇管区和汇管周围区域的大量炎症细胞
6、,主要为淋巴细胞、浆细胞的侵润,以及汇管周围的肝细胞碎屑样坏死,胆管常无异常。 重症病例中,可有小叶性肝炎,玫瑰型肝细胞,以及汇管与汇管、汇管与中隔之间的桥接坏死。 肝内纤维组织增生 肝硬化,自身免疫性肝炎(AIH),临床表现 青年女性多见,部分患者发病于绝经期时。 多数患者起病隐袭或缓慢,迁延不愈;少数患者急性发病,似急性肝炎。 主诉长期乏力、食欲减退、恶心、肝区疼痛、腹胀等,偶尔可有持续低热、女性还表现为月经不调或闭经。 常见体征:黄疸见于70%左右的患者,多为轻、中度。肝脾增大、蜘蛛痣。晚期时发展至肝硬化,可出现腹水。 合并肝外自身免疫病表现:关节疼痛、皮疹、肾小管酸中毒、桥本甲状腺炎及
7、溃疡性结肠炎等。,自身免疫性肝炎(AIH),实验室检查 肝功能:血清胆红素轻度或中度增高,血清ALT、AST、GGT、球蛋白常常明显增高。 自身抗体:ANA 、SMA、LKM-1、 LC、 ANCA 及SLA为AIH相关的自身抗体。,自身免疫性肝炎(AIH),分型 目前临床上分为三种亚型 型:最常见,约占80%,也称狼疮样AIH。以ANA和(或)SMA(+)为特征,亦与p-ANCA相关。30%以上合并其他免疫性疾病,特别是自身免疫性甲状腺炎、滑模炎或溃疡性结肠炎。起病常较缓慢,大约有25%的此型患者在确诊时已发展成肝硬化。 型:较少见,主要见于女性和儿童。以LKM-1和LC1(+)为特征。发病
8、年龄214岁,平均10岁。暴发型较常见,易进展为肝硬化。15%的患者同时伴有自身免疫性多腺体综合征。类固醇治疗反应差。,自身免疫性肝炎(AIH),型:更少见,以SLA(+)为特征。90%患者是女性,发病在2040岁之间。免疫遗传学特征、临床表现和对类固醇治疗反应性与型相似,难以区分。有学者主张将此型归入型,不作为独立亚型。,自身免疫性肝炎(AIH),诊断 综合异常的临床表现、血清生化检查、自身抗体检测、肝组织学特点,并仔细除外引起慢性肝炎的其他可能原因后作出。 AIH诊断积分标准(1993年自身免疫性肝炎国际工作组制定,1998年修订):治疗前积分大于15,确定AIH;1015,可能为AIH
9、。治疗后积分大于17,确定AIH ;1217可能为AIH 。 该积分标准诊断敏感性达89.8%,但用它区别AIH和其他疾病重叠(如PBC或PSC)特异性不高。,自身免疫性肝炎(AIH),IAIHG 1999年修正的自身免疫性肝炎诊断积分系统,治疗 1.一般治疗 休息、忌酒、增加营养、避免使用有损肝脏的药物 2.免疫抑制剂 糖皮质类固醇:主要用于病情较重者,可减轻临床症状和改善肝功能。常用剂量为强的松龙每日 4060 mg,疗程宜长,一般需服用一年以上,待病情缓解后,可缓慢减小剂量,然后以小剂量维持。过早减量或停药,容易使病情加重。病情复发时可再次使用。 硫唑嘌呤:单用疗效较差,常与糖皮质激素合
10、用。常用剂量为每日75100mg。 环孢素A:用于糖皮质激素治疗失败患者。常用剂量为口服24mg/kg/日,有较好疗效。主要不良反应是对肾脏的损害。,自身免疫性肝炎(AIH),3.辅助药物治疗: 熊去氧胆酸(UDCA):可用于胆汁淤滞明显的患者。有助于改善肝功能,逐步减少激素用量。常用剂量为每次口服250mg,每日3次。单用此药,效果不明显。 维生素D:应用免疫抑制剂治疗同时,对于某些患者特别是中年妇女。50000U/周。同时口服钙片(1000mg/d)。,自身免疫性肝炎(AIH),4.肝移植 AIH引起的肝硬化阶段的最终治疗,尽管经长期免疫抑制剂的治疗,生化指标完全缓解,肝硬化仍可发生。 A
11、IH是肝移植最好的指征,在欧洲占肝移植的4%。已有报道5年生存率超过90%。 肝移植后复发率在080%。Prados等评估了复发的危险,第一年是8%,五年后是68%。,自身免疫性肝炎(AIH),预后 激素治疗可在2年内使65%的重度AIH患者病情缓解,但停药后容易复发。肝组织学改善者仅占20%。 多数文献报道,获得临床和生化缓解的患者仍可进展至肝硬化,最终死于肝衰竭。 发病时无肝硬化者治疗后5年和10年预期生存率超过90%,而在已伴有肝硬化者,其生存率分别为80%和65%。未治疗的重度AIH患者的3年和10年病死率分别为50%和90%。,自身免疫性肝炎(AIH),原发性胆汁性肝硬化(PBC),
12、概述 慢性进行性淤胆型肝病,主要特征是肝内胆管非化脓性炎症。 最后可进展为肝硬化、门脉高压和肝衰竭。 本病罕见,欧美国家患病率高,多见于中年妇女,女性比男性为9:1,常与其他自身免疫性疾病同时或先后存在。 迄今尚无法治愈,熊去氧胆酸有一定疗效,晚期病例可进行肝移植。,病因和发病机制 确切病因和发病机制尚未完全阐明。 可能与遗传易感性和分子模拟机制有关。 目前认为:机体对胆管的自身免疫耐受机制被打破,因而胆管上皮细胞受到免疫系统的攻击而发生炎症坏死,并导致肝内胆汁淤积,淤积的疏水性胆酸破坏胆管上皮和肝实质细胞,形成恶性循环,导致肝纤维化并最终形成肝硬化。,原发性胆汁性肝硬化(PBC),病理分期
13、基本的病理改变是肝内胆管的非化脓性、肉芽肿性胆管炎。 根据其病程的演变,从早期的非化脓性胆管炎至晚期的肝硬化阶段,其病理改变分为4期: I期 小胆管炎症期 II期 小胆管增生期 III期 瘢痕形成期 IV期 硬化期,原发性胆汁性肝硬化(PBC),典型临床表现: 好发于中年女性,男:女为1:9。 瘙痒:常见,80%90%患者存在。出现早,可发生在血清胆红素浓度升高前数月甚至数年。一旦出现,很少自然消失。程度与疾病严重性无关,以手掌、足底及某些压迫部位如腰带处最为明显,昼轻夜重。 黄疸:病程早期即可出现,随病情发展逐渐加深。 脂肪泻:肠道内胆盐减少,影响脂肪吸收。脂溶性维生素A、D、E缺乏并出现相
14、应症状。 黄色瘤:与血清胆固醇含量增高有关。 肝性骨病:骨质疏松、骨软化病、骨疼痛和自发性骨折等,系维生素D吸收不良所致。,原发性胆汁性肝硬化(PBC),典型临床表现: 肝脾肿大:绝大多数患者肝脏肿大,随病情发展日趋明显,有时可达肋缘下10cm以上,或早期出现,或有压痛,3/4病例脾脏肿大,于肝硬化形成后更为明显。 其他表现:腹部不适、腹胀等。门脉高压及肝衰竭。杵状指(趾)、手指皮肤硬化及毛细血管扩张等。 伴发病变:关节病变、甲状腺功能减退、肾小管酸中毒、溶贫、系统性红斑狼疮等。,原发性胆汁性肝硬化(PBC),临床分期: 期(无症状期):肝功能可正常或不正常。 期(临床期):瘙痒、黄疸、肝大及
15、其他肝外表现。 期(终末期):门脉高压及肝功能减退表现。,原发性胆汁性肝硬化(PBC),实验室检查 血清生化: 高胆红素血症(直接胆红素为主),常为正常高限的2倍以上,是判断预后的重要指标。如果持续超过100umol/L,患者生存期一般不超过2年。 GGT和ALP:来自胆小管上皮细胞,在黄疸及其他症状出现前即已升高4倍以上。 肝纤维化指标:有助于早期发现纤维化并评价其严重程度。 ALT:可轻中度增高。 免疫球蛋白: 7080患者的IgM增高。 总胆固醇:约60%患者增高,肝衰竭时降低。,原发性胆汁性肝硬化(PBC),实验室检查 自身抗体:AMA、ANA、SMA等为相关自身抗体。其中AMA阳性率
16、最高,达90%95%,滴度在1:40以上,对早期诊断有重要意义。AMA阴性患者的临床经过与AMA阳性患者相似,且发现血清中有高滴度的ANA,特异性高。,原发性胆汁性肝硬化(PBC),ERCP检查 早期可见肝内胆管管径及走行正常;病变加重则见管径不规则,走行蜿蜒曲折,造影剂填充不足。 放射学检查 食管钡剂检查可见食管静脉曲张。 骨骼摄片可见骨质疏松、软化及骨折。 肝穿刺活检 有确诊价值。若胆汁淤积严重或出血倾向明显,应慎行。必要时可做腹腔镜下活检。,原发性胆汁性肝硬化(PBC),诊断 本病出现典型临床表现时,诊断一般不困难,但此时病情已多属晚期。 美国肝脏病学会(AASLD)制定的诊断要点概括如
17、下:如患者有血清ALP升高伴GGT升高,AMA高滴度阳性(1:40以上),B超等影像学检查无肝外梗阻征象,即可诊断本病。若AMA阴性,应测定血清免疫球蛋白并作肝活检以助诊断。若患者仅有AMA阳性,应随访。,原发性胆汁性肝硬化(PBC),治疗 1.一般治疗:休息、增加营养、对有黄疸的患者补充脂溶性维生素。 2.熊去氧胆酸:目前推荐UDCA治疗PBC。早期用效果较好,肝硬化者效果差。剂量为1315mg/(kg/d)。 3.免疫抑制剂:疗效不确定。若PBC具有界面肝炎等AIH的病理改变,联用布地奈德,0.2mg/次,2次/日,可能会取得满意疗效。 4.解除瘙痒:消胆胺,12g/日,分3次口服,有效率90%。利福平,300600 mg/日,分23次口服。纳洛酮:鸦片受体拮抗剂,每次肌注0.40.6 mg。 5.骨质疏松:适当活动、多晒太阳。钙剂、维生素D、阿法迪三每日0.25ug。,