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1、1注册分类 1、2、3、5.1 类申报资料要求（试行）（二）药学研究部分12.（3.2.S） 原料药12.1（3.2.S.1） 基本信息3.2.S.1.1 药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称）。3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液 pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或
2、水合物），粒度等。12.2（3.2.S.2 ）生产信息3.2.S.2.1 生产商生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址（具体到厂房/车间、生产线）、电话、传真等。3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制2（1）工艺流程图：按工艺步骤提供流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数、正
3、常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等。（4）说明大生产的拟定批量范围。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：表 1（注：依次编号，下同）：物料控制信息物料名称质量标准生产商使用步骤3提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资
4、料。3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。3.2.S.2.5 工艺验证和评价 对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如 QA、QC、质量及生产负责人等）签署。3.2.S.2.6 生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依
5、据）。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。4详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。提供工艺研究数据汇总表，示例如下：表 xx：工艺研究数据汇总表样品质量批号试制日期试制地点试制目的/样品用途注 1批量收率工艺注2含量杂质性状等注 1：说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究；注 2:说明表中所列批次的生产工艺是否与 S.2.2 项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。12.3（3.2.S.3 ） 特性鉴定3.2.S.3.1 结构
6、和理化性质（1）结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。5提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则。（2）理化性质提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物或水合物），粒度等。3.2.S.3.2 杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有
7、机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。示例如下：表 xx：杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准6对于降解产物可结合加速稳定性和强制降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。对于已知杂质需提供制备、结构确证等资料。结合起始原料和本品的制备工艺，对可能存在的遗传毒性杂质进行的分析、研究和控制。12.4（3.2.S.4）原料药的质量控制3.2.S.4.1 质量标准 按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。表
8、xx：原料药质量标准检查项目方法（列明方法的编号）放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的 pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣7粒度分布晶型其他含量3.2.S.4.2 分析方法提供质量标准中各项目的具体检测方法。3.2.S 4.3 分析方法的验证按照化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物残留溶剂研究技术指导原则等以及现行版中华人民共和国药典附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下：表 xx：含量测定方法学验
9、证总结项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度8精密度溶液稳定性耐用性3.2.S.4.4 批检验报告提供不少于三批样品的检验报告。3.2.S.4.5 质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。如果国内外药典已收载，一并进行比较。12.5（3.2.S.5）对照品药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。12.6（3.2.S.6）包装材料和容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：表 xx：包材类型、来源及相关证明文件项目包装容器包材类型注 1包材生产商包材注册证号9包材
10、注册证有效期包材质量标准编号注 1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。（2）阐述包材的选择依据。（3）针对所选用包材进行的支持性研究。12.7（3.2.S.7）稳定性3.2.S.7.1 稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。可以表格形式提供以上资料，具体可参见制剂项下。3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至
11、少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续的稳定性研究方案。3.2.S.7.3 稳定性数据汇总以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。13. （3.2.P） 制剂制剂1013.1（3.2.P.1）剂型及产品组成剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。表 1（注：依次编号，下同）：单位剂量产品的处方组成（2） 如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶
12、剂的处方。（3） 说明产品所使用的包装材料及容器。13.2（3.2.P.2）产品开发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂11参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2 辅料说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的
13、哪些性质会影响制剂特性。3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如原研药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与原研药品的质量特性对比研究结果（需说明原研药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如 pH、离子强度、溶出度、再
14、分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与原研药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究12结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与原研药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用 f2 相似因子的比较方式。3.2.P.2.3 生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验
15、等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例如下：表 xx：批分析汇总样品质量批号生产日期生产地点规模收率样品用途含量杂质其他指标133.2.P.2.4 包装材料/容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：表 xx：包材类型、来源及相关证明文件项目包装容器配件注 2包材类型注 1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注 1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为 250ml。铝塑泡罩包装，组成为： P
16、VC/铝、PVC/PE/PVDC/铝、PVC/PVDC/铝。复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注 2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。（2）阐述包材的选择依据。（3）对包材选择的支持性研究。提供本品与直接接触药品的包装材料的相容性研究资料，包括相容性试验的内容、试验设计、考察指标、检测方法及方法学验证、14样品制备方法、试验结果及对结果的分析等。相容性研究可以参考国内外相关指导原则进行。3.2.P.2.5 相容性提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。13.3（3.2.P.3）生产3.2.P.3.1 生产商生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址（具体到厂房/车间、生产线）、电话、传真等。3.2.P.3.2 批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成分执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。表
