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1、1FDAFDA 行业指南行业指南: :原料药的生产质量管理规范（GMP）指南 美国健康与人类事物务部美国健康与人类事物务部食品与药品管理局食品与药品管理局药品评估与研究中心药品评估与研究中心 （CDER）生物制品评估与研究中心生物制品评估与研究中心 （CBER）2001 年年 8 月月2ICH3目目 录录1引言5 1.1目的5 1.2规范的适用性6 1.3管制范围6 2质量管理部门职责8 2.1总原则8 2.2质量管理部门职责8 2.3生产部门职责9 2.4内部质量审计（自检）10 2.5产品质量审核10 3人员管理11 3.1人员资质要求11 3.2人员卫生11 3.3顾问11 4.厂房和设
2、施12 4.1设计和施工12 4.2公用设施13 4.3生产用水13 4.4专属生产区14 4.5照明14 4.6排污与垃圾14 4.7清洁和保养155生产设备155.1设备设计、选用及安装155.2设备维护及清洁155.3校验165.4计算机管理系统176文件与记录管理186.1文件系统和规格标准186.2设备清洁及使用记录196.3原材料、中间体、原料药、标签、包装材料的记录196.4工艺规程（主生产和控制记录）196.5批生产记录（批生产和控制记录）206.6实验室控制记录216.7批生产记录审核227物料管理227.1控制通则227.2接收和待验237.3购进生产物料的抽样及检验234
3、7.4仓储247.5重新评估248生产操作和在线工艺控制258.1生产操作258.2时间限制258.3工序间取样和工艺控制268.4中间体或原料药的混批268.5污染的控制279原料药和中间体的包装和标签管理289.1总则289.2包装材料289.3标签的发放和控制289.4包装与标签操作2910储存和销售管理2910.1仓库储存程序2910.2销售程序3011实验室控制3011.1控制通则3011.2中间体和原料药的测试31 11.3分析方法验证（见 12 章 12.8 节）3211.4分析报告单3211.5原料药的稳定性研究3211.6有效期和复检期3311.7留样3312验证3412.1
4、验证方针3412.2验证文件3412.3确认3512.4工艺验证方法3512.5工艺验证程序3612.6已验证系统的定期审核3612.7清洁验证3712.8分析方法验证3813变更控制3814物料的拒收与再用3914.1拒收3914.2返工3914.3重新加工4014.4物料与溶剂的回收4014.5退货4015投诉与产品召回4116合同制造商 （含实验室）42517代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商4217.1适用性4217.2已销售的原料药与中间体的可追溯性4217.3质量管理4317.4原料药和中间体重新包装、重新贴签与储存4317.5稳定性4317.6信息传递4317
5、.7投诉与召回的处理4417.8退货的处理4418用细胞培养/发酵法生产的原料药的特别指南4418.1总则4418.2细胞库的维护与记录保存4618.3细胞培养/发酵4618.4收取、分离与提纯4718.5病毒去除和灭活过程4819用于临床试验阶段的原料药管理原则4819.1总则4819.2质量管理4819.3设备和设施4919.4原材料控制4919.5生产4919.6验证4919.7变更5019.8实验室控制5019.9文件备案5020GLOSSARY 术语表516原料药的生产质量管理规范（原料药的生产质量管理规范（GMPGMP）指南）指南 1 1. .引引言言1.11.1 目的目的Q7A
6、指南目的在于给原料药生产商家在适当系统中生产原料药进行质量管理时执行 cGMP 提供指导原则。Q7A 也试图帮助原料药的进口、买卖、代理提供质量和纯度保证。在本指南中，概念“制造”定义为包括原材料接收、生产、包装、再包装、贴签、再贴签、质量控制、放行、储存、原料药分销及相关控制过程在内的所有全部流程操作。在本指南中，“应当”一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代。本指南中的“现行药品生产质量管理规范(cGMP)”和“药品生产质量管理规范(GMP)”是等同的。本指南不包括制造过程中人员安全及环境保护事项。这类控制由制造商负责和国家相关法律
7、法规管制。7本指南并不意味着定义注册和登记规定或者修正药典规定。本指南不影响行政责任部门在登记注册时对原料药生产、销售、使用等制订特别管制条款。生产制造商必需满足登记注册时提交的 DMF 文件的所有承诺义务。1.21.2 规范适用性规范适用性在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。当某种物料在其制造或用于药品的地区或国家被称为原料药，就应该按照本指南进行生产。 1.31.3 管制范围管制范围Q7A 指南适用于人用原料药的生产，对于无菌原料药，适用于无菌处理过程之前，对于灭菌及无菌处理过程需遵照当地政府制订的 GMP 指南执行，对美国需遵照 21CFR210中间体和原料药放行或拒收前的待验。
8、对原料药和中间体的抽样。不合格原材料进一步处置前的临时存放(如，退货,返工或销毁)合格物料的储存。生产操作。包装和标签操作。14实验室操作。4.1.5应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水(视情况而定)、肥皂或洗涤剂，干手机和一次性毛巾。盥洗室应当与生产区隔离，但要便于达到。应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施。 4.1.6 实验室区域应当与生产区域隔离，一些实验室区域（如：一些加工过程的控制实验）可以建立在生产区，但要保证实验室的运作不影响试验的准确性，同时实验室也不会影响生产工艺流程和原料药和中间体生产。4.2 公用设施公用设施4.2.0 所有可能影响产品质量的
9、设施（如：蒸汽、煤气、压缩空气、取暖、通风、空调等）都应当达到质量标准并准确监控，在其影响生产时要采取措施。应当有公用设施系统图纸。4.2.1 应当配备足够的通风、空气过滤和排放系统。这些系统在设计时应当考虑最大限度减少污染和交叉污染，避免相互污染，避免原料药受到所暴露环境的污染。还应当包括控制气压、微生物、尘埃粒子、湿度和温度的设施。当原料药暴露在环境中时应当给予特别关注。4.2.2 如果生产区域的空气是循环的，要采取适当措施以防污染和交叉污染。4.2.3 永久性管线应当有标识。可以通过以下方式完成：单独标识、文档标识、计算机控制系统标识或其它方法标识。设备管线的位置应当避免对原料药和中间体
10、的污染。4.2.4 排水系统应当有足够的规模并配备气闸或者相关设施以防虹吸及反流现象。4.3 生产用水生产用水4.3.0 不同用途的水需要标明，生产原料药的水应当有证明是适合使用的。154.3.1 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合国际卫生组织(WHO)饮用水质量标准。 4.3.2如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、致病菌和/或内毒素的规格标准。 4.3.3 在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的处置限度来监测。4.3.4当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适
11、用于进一步加工生产无菌药品(医疗用品)时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。 4.4 专属生产区专属生产区4.4.0 生产高度过敏的原料药（如：青霉素或头孢菌素），应当使用专属生产区（包括生产设施、空气调节设备和加工设备）。4.4.1如药品原料有感染性或具有高度药理活性或毒性（如：某些类固醇或有细胞毒性的抗癌制剂）时，应当使用专属生产区。除非已建立并维持一套经验证的灭活和/或清洗程序。 4.4.2 当物料和人员从一个专属生产区转送另一个专属生产区，要建立适当的措施避免人员及物料相互污染。4.4.3剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动(包括称
12、重、研磨或包装)都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。 4.5 照明照明4.5.0 所有生产区应当提供充足的照明，方便清洁、维护及生产操作。164.6 排污和垃圾排污和垃圾4.6.0 进入和流出厂房及邻近区域的污水、垃圾和其他废物(如生产中的固态、液态或气态的副产物)，应当安全、及时、卫生地处理。废物的容器和/或管道应当显著地标明。 4.7 清洁和保养清洁和保养4.7.0 用于中间体和原料药生产的厂房应当适当维护、维修及保持清洁。4.7.1 应当制订书面程序来分配卫生工作的职责，并描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划、方法、设备和材料。4
13、.7.2必要时，还应当对合适的灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂的使用制订书面程序，以避免对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药的污染。 5. 生产设备生产设备5.1 设计及安装设计及安装5.1.0 中间体和原料药生产中使用的设备应当有合理的设计和足够的尺寸，并且放置在适宜于其使用、清洁、消毒(根据情况而定)和保养的地方。 5.1.1 设备的构造中与原料、中间体或原料药接触表面不会改变中间体和原料药的质量而使其不符合法定的或其它已规定的规格标准。 5.1.2 生产设备应当只能在确认的操作范围内运行。5.1.3 关键设备（反应罐、储罐）和永久性安装的生产管线应当适当标识。5.1.4
14、与生产设备相关的物质（如：润滑油、加热液、冷却液）不能与中间体或原料药接触，以保证其不改变这些中间体或原料药的既定质量，任何实际偏差都应当评估，以证原料的使用是安全的。如果可能，尽量使用食品级润滑油。175.1.5 应当尽可能使用密闭设备，如使用开放式设备，应当采取防范措施，将污染的风险降至最小。5.1.6 应当保存一套现在的设备和关键装置的图纸(如测试设备和公用系统)。5.2 设备维护及清洁设备维护及清洁5.2.0 应当制订设备预防性保养的计划和程序(包括职责的分配)。 5.2.1 对于生产原料药和中间体的设备，应当建立书面程序，对其进行清洁。书面程序写明设备的具体清洁和使用要求。清洁程序应
15、当充分详细，详细到让操作员可重复而有效地清洁每一台设备。这些程序应当包括下述内容：设备清洁人员的责任分工；清洁进度，必要时包括消毒计划；方法和材料的详尽描述，包括用于清洗设备的清洗剂的稀释方法；为确保正确地清洗，根据具体情况还应当包括设备拆卸和安装的方法；去除清洗上一批标识的指导措施；保护清洗后设备在使用前免受污染的指导措施；如果可实施，使用前对设备清洁情况进行检查，及时使用。适当的情况下，可以连续性生产批次后清洁，需建立最大连续性生产批次量。5.2.2 应当对设备和器具进行清洁、储存、消毒或灭菌工作，避免污染中间体和原料药或遗留物改变中间体和原料药的质量特性。5.2.3 如果设备用于连续生产
16、同一种原料药或中间体，应当在设备运转间歇清洁，避免污染物积累和夹带，（例如：降解物或致病微生物的累积和遗留）。5.2.4 非专用设备应当在生产不同物料之间作清洁，以防止交叉污染。5.2.5 应对清洗方法、清洗剂的选择和残留物可接受标准做出规定，并验证清洁方法。5.2.6 用适当的方法标识设备内容物质和清洁状态。185.3 校验校验5.3.0 用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验。5.3.1 如果有的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验5.3.2 应保留校验记录。5.3.3 应当知道并可证实关键设备的当前校验状态。 5.3.4 不得使用不符合校验标准的器具。5.3.5 应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响。5.4 计算机系统计算机系统5.4.0 与GMP相关的计算机化系统应当验证。验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复杂性和关键性。 5.4.
