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1、复发性流产的诊治实用妇产科杂志-2016复发性流产的专题讨论中华妇产科杂志-2016复发性流产诊治的专家共识妇产科学第8版王小娜,定义： 复发性流产（ recurrent spontaneous abortion,RSA ） 指同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产。美国生殖医学学会RSA的标准是连续2次或2 次以上妊娠失败，大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估。,RSA的流行病学：自然流产多发生在妊娠8周以前，绝大部分发生在12周以内（约占80.7%），少数发生在12周以后（约19.3%）。 1.自然流产发生的危险随着妊娠丢失次数的增加而增加。第1次妊娠流产的危险性 11-1
2、3%往有1次自然流产史，第2次妊娠流产的危险性 13-24% 往有2次自然流产史，第3次妊娠流产的危险性 30% 往有3次自然流产史，第4次妊娠流产的危险性 40% 2.自然流产的危险性随女性的年龄增加而增加！,1.生殖道异常2.生殖道感染3.内分泌因素4.染色体异常5. 免疫因素6.血栓性疾病因素7.其他不明原因,复发性流产的病因,复发性流产的病因,一.生殖道异常 子宫发育异常-纵隔子宫最常见，手术矫正 宫颈机能不全-14-18周宫颈内口环扎术， RSA患者建议13-14周预防性宫颈内口环扎术（非孕时，妇科检查宫颈内口松弛，8号棒顺利通过。妊娠期无明显腹痛而宫口开大2cm，宫颈管缩短并软化，
3、B超测宫颈内口宽度大于15mm） 子宫内膜息肉 粘膜下子宫肌瘤,复发性流产的病因,二.生殖道感染细菌性阴道病巨细胞病毒感染支原体、衣原体感染生殖道李斯特菌感染,复发性流产的病因,三.内分泌因素 黄体功能不全-孕期黄体支持治疗，黄体酮、绒促 高泌乳素血症（HPRL）-溴隐亭 甲状腺疾病：甲减、甲亢甲亢-丙硫氧嘧啶 PTU妊娠期TSH指标：早孕0.1-2.5，中孕0.2-3.0，晚孕0.3-3.0甲减：左甲状腺素片-优甲乐亚临床甲减（仅有TSH升高，T4正常）：TPO-Ab 糖尿病多囊卵巢综合症（PCOS）,复发性流产的病因,四.染色体异常 夫妇染色体异常：有2-5%的RSA夫妇中至少有一方存在染
4、色体结构异常，包括染色体异位、嵌合体、缺失或倒位等。以染色体平衡异位和罗氏异位最常见。受孕前进行遗传学诊断，建议接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题。 胚胎染色体异常：是RSA最常见的原因。偶发性早期流产约有半数以上存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性随之减低。,复发性流产的病因,五.免疫相关因素：占RSA的50-60% 自身免疫型RSA： （1）组织非特异性自身抗体产生：抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等 （2）组织特异性自身抗体产生：抗精子抗体、抗甲状腺抗体等 同种免疫型RSA（原因不明的复发性流产）：（1）固有免疫紊乱：NK细胞数量及活性升高（2）获得性免
5、疫紊乱：封闭抗体缺乏，淋巴细胞异常,复发性流产的病因-五.免疫相关因素：,抗磷脂综合症（APS）：是一种非炎症性自身免疫性疾病，以体内产生大量的抗磷脂抗体为主要特征，包括抗心磷脂抗体ACA、狼疮抗凝物LA、抗2-糖蛋白抗体。临床表现：主要是静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等。使患者处于“血栓前状态”。诊断标准：1.临床标准（1）血栓栓塞（2）不良妊娠2.实验室标准： 间隔12周，连续2次测定ACA或LA或抗2-糖蛋白抗体（+）。诊断APS必须符合至少1项临床标准和1项实验室标准。,抗磷脂综合征（APS）,致复发性流产机制,胎盘血栓形成抗磷脂抗体损伤滋养细胞导致胎盘形成缺陷激活补体反应补体
6、激活后炎症反应,阿司匹林低分子肝素免疫球蛋白？,复发性流产的病因-六.血栓前状态：,先天性和获得性2种类型先天性血栓前状态：由于凝血和纤溶有关的基因突变造成。如凝血V因子基因突变、蛋白S缺失等。晚期自然流产与此密切相关。获得性血栓前状态：主要包括抗磷脂综合症APS，获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。机制：妊娠期的高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至胎盘梗死，使胎盘组织的血流供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的自然流产,复发性流产的病因-六.血栓前状态：,高同型半胱氨酸血症： 同型半胱氨酸升高常常引起妊娠并发症，如流产、先兆子痫、早产、新生
7、儿体重偏低及某些新生儿缺陷，其机制为同型半胱氨酸对血管及凝血机制的损害。 治疗：补充维生素B6、维生素B12和叶酸可以降低血浆中同型半胱氨酸水平。,复发性流产的诊断,一、病史采集 1 流产史，次数、流产月份，特点 2 月经史 3 感染史：生殖道感染、全身性感染性疾病 4 个人史：生活环境、吸烟、酗酒、饮食、工作环境 5 与甲功、高泌乳素血症、糖代谢、高雄相关病史 6 与抗磷脂综合症（APS）相关疾病史 7 其他自身免疫性疾病病史 8 家族史 9 既往的诊断和治疗史,复发性流产的诊断,二、查体1 一般情况检查：有无肥胖、多毛、痤疮、甲状腺有无肿大结节、乳房有无泌乳2 妇科检查：生殖道畸形、阴道炎
8、、盆腔炎、子宫肌瘤、宫颈管松弛等,复发性流产的诊断,三、辅助检查-明确RSA原因，指导治疗方案 1.妇科彩超、子宫输卵管造影 2.阴道分泌物检查、支原体衣原体检测、TORCH 3.血常规、血型、凝血常规、甲功五项、激素六项、血糖、精液常规 4.夫妇染色体检查、流产物核型染色体分析 5.免疫相关检查：封闭抗体、抗心磷脂抗体ACA、狼疮抗凝物LA、抗2-糖蛋白抗体、抗核抗体谱、淋巴细胞检查 6.血栓前状态相关检查：同型半胱氨酸测定、凝血V因子、蛋白C、蛋白S、D-二聚体、血小板聚集、血栓弹力图,复发性流产的病因治疗：,1.生殖道异常的治疗2.生殖道感染的治疗3.内分泌因素的治疗4.染色体异常5.
9、免疫因素的 治疗6.血栓性疾病因素的治疗,复发性流产的病因：,五.免疫相关因素：占RSA的50-60% 自身免疫型RSA： （1）组织非特异性自身抗体产生：抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等 （2）组织特异性自身抗体产生：抗精子抗体、抗甲状腺抗体等 同种免疫型RSA（原因不明的复发性流产）：（1）固有免疫紊乱：NK细胞数量及活性升高（2）获得性免疫紊乱：封闭抗体缺乏，淋巴细胞异常需要根据患者的免疫因素的类型进行有针对性的治疗。,复发性流产的病因治疗-免疫治疗,同种免疫型RSA：封闭抗体阴性、NK细胞数量及活性升高。1：淋巴细胞免疫治疗LIT：输血科治疗，用丈夫的淋巴细胞作为免疫原，皮内注射到
10、女性上臂，刺激机体产生免疫应答，诱导保护性抗体的产生，防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，使胚胎得到保护，并生长发育！ 2：静脉注射丙种球蛋白IVIG：确定宫内妊娠后，首次大剂量应用25-30g，以后每2-3周20g。至妊娠22-24周。,复发性流产的病因治疗-免疫治疗,自身免疫型RSA-抗磷脂综合症APS的治疗 治疗药物： 1.阿司匹林：抑制血小板聚集、降低前列腺素合成酶活性，抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用。 2.低分子肝素：抑制炎症反应，抑制抗磷脂/抗2-糖蛋白复合体结合，恢复受损滋养层。 3.羟氯喹：抑制血小板聚集，减少抗磷脂抗体与胚胎滋养层的结合，保护滋养细胞功能。（孕妇禁用）
11、4.强的松：抑制抗心磷脂抗体活性促进滋养细胞活化。 5.免疫球蛋白：非特异性免疫抑制剂,复发性流产的病因治疗-免疫治疗,抗磷脂综合症治疗-专家共识 治疗方案：个体化- -主要是抗凝治疗 1.单用小剂量阿司匹林LDA-50-75mg qd（35周停药）-单次流产、发生在妊娠10周以前者、APL+ 2.小剂量阿司匹林联合低分子肝素（LDA+LWMH）（确定RSA的患者或1次以上妊娠10周后流产者）LWMH：确定妊娠后给予5000u低分子肝素ih ， 每日1-2次，直至分娩前24小时 3.LDA+LWMH+强的松（用于以上治疗失败时） 4.LDA+IVIG（静脉注射人血丙种球蛋白）,抗磷脂综合症（A
12、PS）,抗心磷脂抗体,抗2-GP1抗体,狼疮抗凝物,复发性流产,免疫球蛋白,阿司匹林 低分子肝素,糖皮质激素,羟氯喹,复发性流产的病因治疗-免疫治疗,抗核抗体ANA（+）： 对抗核抗体阳性的RSA患者采用肾上腺皮质激素治疗，加用泼尼松1020mg/d。另外目前有应用免疫抑制剂环孢素A治疗难治性复发性流产。未发现因药物导致的胎儿畸形以及新生儿的不良影响。,复发性流产的病因治疗-血栓前状态治疗,1.抗凝治疗-LDA和（或）LWMH 低分子肝素一般用法是5 000 U皮下注射，每天12次。用药时间一般在检测血-hCG诊断妊娠即开始用药，在治疗过程中如监测胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药，停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前24 h停止使用。2.获得性高同型半胱氨酸血症：补充叶酸和维生素B12、B6.,复发性流产的诊治-总结,复发性流产的病因可以是单一因素，也可能是多因素。RSA的诊断是排除性诊断，按照RSA的病因学进行全面检查，根据检查结果做出诊断评估，然后选择恰当的治疗方案。多病因RSA时需要联合多种治疗方案！,THANK YOU,
