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1、,抗菌药物优化治疗对策 武汉市中心医院ICU 喻莉,抗菌药物作用对象不是机体，而是引起机体感染的病原微生物，其药理学研究涉及药物、病原微生物、机体三方面，病原微生物造成机体感染，药物发挥抗菌作用，机体对药物进行代谢，因此抗菌药物药理学研究有其独特之处。抗菌药物的临床药理学研究内容主要包括药代动力学（Pharmacokinetics，PK）与药效动力学（pharmacodynamics,PD） 药物病原微生物 机体,PD,PK,PK/PD,Pharmacokinetics pharmacodynamics,抗菌药物优化治疗对策,PK/PD理论基础,Pharmacokinetics pharmac
2、odynamics,抗菌药物优化治疗对策（一）,PK/PD的概念,PK/PD研究目的,PK/PD参数,最小抑菌浓度（MIC):抑制细菌生长的最小浓度 最小杀菌浓度（MBC）：99.9%的细菌被杀灭的最低浓度 抗生素后效应( post antibiotic effect PAE) 血药峰浓度(Cmax) Cmax与MIC的比值（Cmax/MIC） 药时曲线下面积(AUC) AUC与MIC的比值(AUC/MIC) 有效浓度维持时间（Time above MIC TaM）,时间（h）,（g/mL）,Cmax,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,抗生素血药浓度,PK
3、/PD参数,MIC,AUC,Cmax与MIC的比值,血药峰浓度,AUC与MIC的比值,有效浓度维持时间,药时曲线下面积,抗菌药物分类,根据抗菌药物PK/PD的特点，抗菌药物大致分为两大类 一浓度依赖性抗菌药物： 即药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增加而增加。此类药物的给要目的是最大化的提高峰浓度或药物剂量来提高临床疗效，但计量不能超过最低中毒计量。 （二）时间依赖性抗菌药物： 即药物浓度超过MIC的24倍以上时其杀菌活力不再增加。其杀菌速率与游离药物浓度超过MIC的时间（fTMIC）密切相关。,PK/PD参数,根据抗菌药物PK/PD的特点 抗菌药物大致分为两大类,时间（h）,%TMIC的
4、公式,对于美平%TMIC的要求,实现抑菌或杀菌效应的临界值%TMIC 为40%,Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve,细菌清除率(%),药效动力学参数%TMIC,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同,PK/PD从理论到临床,Pharmacokinetics pharma
5、codynamics,抗菌药物优化治疗对策（二）,PK/PD导向的抗菌药物应用 提高临床有效性,3“D”原则,A. 增加给药剂量,Time,MIC 2mg/L,Drug A,Antibiotic concentration,Dose,Dose,Drug B,Drug A: 50% T MIC Drug B: 30% T MIC,MIC,B. 增加每天给药次数,以PK/PD理论为指导的美平的最佳给药方案，即以获得较大Time above MIC比值为目标，推荐分3次进行给药,以针对病原菌的美平的MIC为例：在1、2、4ug/ml三种情况下，分两次或三次每天给予美平3g，对这两种情况下 计算出的T
6、ime above MIC进行比较。结果先是分三次给药组，起Time above MIC较二次给药组为大。从中可以 推测：虽然每天给药量相同，但三次给药组的临床疗效会较为明显。,月刊药事2003.5vol.45No 8 森田邦彦,B. 增加每天给药次数,月刊药事2003.5vol.45No 8 森田邦彦,美平给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%TMIC增加30%,100.010.01.0,MIC,g/mL,3小时点滴,TMIC增加30,C. 延长点滴时间或持续给药,浓度,Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91
7、.,美平对VAP3h iv的药效学,使用美平2g q8h，点滴小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所致感染，美平的血清药物浓度超过MIC16mg/L的时间可以到60%,即TMIC%=60%,Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9.,9例VAP患者,D.改变给药方法-克服细菌耐药的限制,美平3小时点滴给药有效的临床病例,Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5.,D.改变给药方
8、法-克服细菌耐药的限制,PK/PD从理论到临床的工具蒙特卡罗模拟,Pharmacokinetics pharmacodynamics,抗菌药物优化治疗对策（三）,应用蒙特卡罗模拟研究目的,临床医生遇到重症感染时，不能预知患者感染的微生物学情况，也无法获取每一位患者的PK参数，却又必须在第一时间给予恰当的抗生素治疗。虽然人群细菌的PK参数差别极大，但有一定分布规律，利用蒙特卡罗模拟可以发现这一规律，因此通过蒙特卡罗模拟帮助临床医生最大程度地选择最为恰当的抗生素。,蒙特卡罗模拟,蒙特卡罗模拟的起源：20世纪40年代中期随着科学技术的发展和电子计算机的发明，为了适应当时原子能事业的发展，有人提出了蒙
9、特卡罗模拟，它是一种以概率统计理论为指导的一类非常重要的数值计算方法。MCS是采取不同统计取样技术(如随机数字，伪随机数字等)来提供定量问题近似解决方案的随机模拟方法。 MCS方法的基本思想是：当所求解问题是某种随机事件出现的概率，或者是某个随机变量的期望值时，通过某种“实验”的方法，以这种事件出现的频率估计这一随机事件的概率，或者得到这个随机变量的某些数字特征，并将其作为问题的解。简单的说，MCS是基于人工创造一个随机事件或“实验”（通常是通过计算机）的分析方法，当运行到指定的次数，可以获得任何特定目标的概率。,蒙特卡罗模拟的应用,蒙特卡罗模型(Monte Carlo Simulation
10、MCS)根据抗菌药物的血药浓度变化和对细菌的最低抑菌浓度（MIC）分布的总集合数据，用计算机对1000例、5000例或10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟，计算获得抗菌药物有效性的条件，例如获得%TMIC(24小时内超过MIC的时间百分比)达到30%或50的概率，对该抗菌药物及其给药方法的有效性进行定量评价的方法。,如何进行: Monte Carlo 模拟,大样本细菌MIC,人群群体PK,目标PD参数,药物蛋白结合率,Monte Carlo 模拟,放大的人群PK,Monte Carlo 模拟,目标PD参数预测率,蒙特卡罗模拟的重要概念达标概率 即：治疗成功概率,结合体内药代动力学，比药敏
11、结果更可信,评价各药物给药方案、治疗成功率,为经验性用药，合理选择抗生素，提供又一个参数,达标概率临床应用价值,以蒙特卡罗模拟为基础的临床研究项目：OPTAMA,以蒙特卡罗模拟为基础的临床研究项目：OPTAMA,以蒙特卡罗模拟为基础的临床研究项目：OPTAMA,OPTAMA研究A： 敏感性和治疗成功概率的一致性 美平及其多种抗生素对绿浓杆菌的敏感性与治疗成功概率比较,Kuti JL et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:24642470,OPTAMA研究B：抗生素对常见致病菌的治疗成功概率 美平对常见革兰氏阴性菌具有较高的治疗成功概率,Inter
12、national Journal Of Antimicrobial Agents 30 ( 2007 )452-457,OPTAMA研究C： 医院获得性肺炎的治疗成功概率 美平及其多种抗生素对绿浓杆菌的敏感性与治疗成功概率比较,美平对于医院获得性肺炎治疗成功率最高，而头孢菌素在大剂量时才能达标，哌拉西林/他唑巴坦在最大剂量时对晚发HAP疗效不理想。,Sun H, Kuti JL, Nicolau DP. Crit Care Med 2005;10:2222-7,总结,抗菌药物的优化使用就是全面了解患者、致病菌与抗菌药物三者的基本情况与相互关系的基础上，安全有效地应用抗菌药物，使病人在冒最小的风险，最小的支出，获得最大的治疗效益。 PK/PD参数对优化临床给药方案是基于药物在感染部位对病原菌的清除作用有足够的浓度和足够的作用时间，是一个体化方案。 根据不同药物的PK/PD参数与疗效的相关性，可以用参数预测临床疗效，并通过该参数指导制定最佳给药方案。PK/PD有助于改善疗效/降低耐药,谢谢！,
