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1、锦上添花：长江后浪推前浪3、2代EGFR TKI优于1代：如何排兵布阵？雪中送炭：逆境生存血管生成微环境免疫微环境EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？,2018 ASCO靶向治疗新进展 EGFR故事新传,杨衿记肿瘤中心 & 广东省肺癌研究所 广东省医学科学院广东省人民医院 华南理工大学第一临床学院 2018-07-01昆明,锦上添花：长江后浪推前浪3、2代EGFR TKI优于1代：如何排兵布阵？雪中送炭：逆境生存血管生成微环境免疫微环境EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？,EGFR TKI研究的中国声音,3个臭皮匠好过1个诸葛亮？,锦上添花：长江后浪推前
2、浪3、2代EGFR TKI优于1代：如何排兵布阵？雪中送炭：逆境生存血管生成微环境免疫微环境EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？,2代TKI vs. 1代TKI,27%,16%,16%,8%,0,42,36,30,24,18,12,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS概率,月,PFS率 30.6% vs 9.6%,LUX-Lung 7,ARCHER-1050,Ramalingam S, et al. Abstract LBA2 ESMO 2017.,FLAURA研究中的PFS,3代TKI vs. 1代TKI,主要终点：PFS（研究者评估）,279 26
3、2 233 210 178 139 71 26 4 0277 239 197 152 107 78 37 10 2 0,距随机分组的时间（月）,无进展生存的概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,HR 0.46 (95% CI 0.37, 0.57) P4年,CI，置信区间；HR，风险比；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。,ARCHER1050 at the ASCO2018 OS data: 模式： dacomitinib followed by osimertinib ？,ARCHER 1050：最终OS (主要分析),Mok TS
4、, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.,ARCHER 1050： OS 亚洲患者,Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.,ARCHER 1050：后续治疗影响分析a,a这些并非预设和随机化的亚组 b患者在第一次后续治疗时被删失 c包括培美曲塞、顺铂、卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗(联合化疗)、奈达铂、替吉奥、长春瑞滨、博来霉素、卡铂/培美曲塞、卡铂/吉西他滨、卡培他滨、顺铂/紫杉醇、顺铂/培美曲塞、顺铂、 库司替森(与化疗联合使用的反义分子)、依托泊苷、洛铂、紫杉醇/卡铂、替莫唑胺、沙利度胺、甲氨蝶呤、“化疗药物”、顺铂/吉西他滨、
5、多西他赛、吉西他滨、TAS-102(口服含胸腺嘧啶核苷酸 类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂)和盐酸伊立替康水合物 d包括奥希替尼(奥希替尼)、olmutinib(HM61713)、rociletinib(CO-1686)、艾维替尼(AC0010)、TAS-121和未指定的“EGFR TKI抑制剂” e包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和未指定的“EGFR TKI抑制剂” NR=未报告 Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.,ARCHER 1050：研究结论,ARCHER 1050是第一项旨在比较两种EGFR TKIs作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患
6、者的一线治疗并证实OS改善的随机III期研究达克替尼在PFS和OS方面优于吉非替尼 PFS：疾病进展或死亡风险降低41% (HR 0.59; P0.0001)，中位PFS改善5.5个月 (分别为14.7 vs. 9.2个月) OS：死亡风险降低24% (HR 0.76; P=0.0438)，中位OS改善7.3个月 (分别为34.1 vs. 26.8个月)达克替尼后接受第三代EGFR TKI治疗的患者的中位OS为36.7个月达克替尼的安全性方面显著高于吉非替尼，有66.5%的患者因为毒性需要调整剂量,Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.,两者的耐药谱相似
7、吗？ 两者耐药后T790M inhibitor治疗的比例太少 需要头对头RCT：2代 followed by 3代 VS. 3代 followed by chemo or others,9077,中国NSCLC患者中奥希替尼耐药机制的发现： 来自AURA 17研究的分析,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,研究方法与结果,AURA17研究第二次数据截止日*时，选取76例中国患者的血浆样本分析得到奥希替尼耐药特征 从基线到研究者判断为疾病进展期间连续收集系列血浆游离细胞DNA(cfDNA) 采用以捕获为基础的75基因NGS Panel，通过比较配对基线和P
8、D时血浆cfDNA以发现耐药机制 采用ddPCR来动态检测治疗期间EGFR突变的变化 分析了cfDNA生物标志物与ORR和PFS的相关性研究结果： 76例患者中，PD时61例的血浆cfDNA有可检出EGFR敏感突变(L858R或外显子19del) 8例为获得性EGFR C797S(全部为顺式T790M) 没有出现L858R或外显子19del富集(5:3) PD前，中位从血浆检出C797S的时间为2.8(1.4-8.4)个月 13例患者携带EGFR扩增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D和T854突变 35例患者携带旁路异常：ERBB2/3、FGFR3、HRAS、JAK1/2、M
9、ET、MTOR、NTRK1、PIK3CA等,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,第3周时的EGFR突变状态,第6周时的EGFR突变状态,第3/6周时的EGFR敏感突变清除与良好PFS间的相关性,PD时T790M的存在与更长PFS的相关性,PD时NGS检出的T790M,PD时ddPCR检出的T790M,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,研究结论,我们的研究发现了奥希替尼治疗中国NSCLC患者具有不同的耐药机制现有亚组的PFS比AURA 17总体人群更短(6.2 vs. 9.7个月)对末例患者首次给药(LSFD)后2
10、4个月进展的患者的血浆样本分析仍在进行中，将提供更为完整的结果,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,e21146,埃克替尼治疗不常见EGFR突变患者的疗效,Rodriguez OGA, et al. 2018 ASCO Abstract 9013.,埃克替尼研究设计和结论,研究方法： 回顾性分析100例接受埃克替尼治疗的连续晚期NSCLC患者的临床病理学和疗效数据 以单纯19外显子缺失和21外显子 L858R患者的数据为对照 结论： 常见/不常见突变患者=85/15 15例不常见突变：18外显子或20外显子单个突变/19del或L858R复合突变 埃克替
11、尼治疗常见突变：PFS长于不常见突变，但无显著性差异 中位PFS: 18.07 vs. 12.9个月；P=0.056 埃克替尼治疗无脑转移患者的中位PFS显著长于有脑转移患者 中位PFS: 18.07 vs. 13.17个月；P=0.038,锦上添花：长江后浪推前浪3、2代EGFR TKI优于1代：如何排兵布阵？雪中送炭：逆境生存血管生成微环境免疫微环境EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？,NEJ009：研究设计,自2011.10-2014.9，该研究共从日本47个机构入组345例患者；2017.10，该研究观察到一系列分析主要终点的计划前事件 *研究中的PFS2指对照组中PD2和实验组中PD1的比较。Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.,无进展生存率 & 肿瘤缓解情况,PFS1,PFS2,Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.,
