肝纤维化病理发生(校正)

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1、肝纤维化的病理发生Translated by wjsod （图表附文后） Anna.Rev.Pathol.Mech.Dis.2011.6:425-56 Virginia Hernanderz-Gea 与 Scott L. Friedman 纽约州 纽约市 西奈山医学院 肝病分部关键词： 肝脏星状细胞 胞外基质 坏死 肌成纤维细胞摘要： 肝脏纤维化是世界范围内肇因于慢性病毒性肝炎以及最近更多的肇因于肥胖相关脂肪 性肝病一个主要的发病及致死原因。由于肝星状细胞是肝脏受损时胞外基质形成的最初来 源，所以肝星状细胞激活代表了肝纤维化的一个关键事件。细胞培养与动物模型的应用已 经拓展了我们对星状细胞激活

2、机制的认识，并给对其基因调控，免疫信号转导的作用以及 疾病潜在可逆性的研究撒上了一道曙光。随着对肝纤维化病理发生途径了解的深入，今后 关键的挑战将是把最新进展转化为对慢性肝病患者抗纤维化治疗技术的发展。介绍： 肝纤维化是一个可逆的创伤修复反应，其特征是肝损伤后的胞外基质（ECM）累积。 如果损害是急性或自限的，那么这种变化是一过性的，肝脏结构将恢复正常组成。但是如 果损害持久，慢性炎症与胞外基质的累积将持续，导致瘢痕组织进展性替代肝实质。此过 程将导致肝硬化，并引发不良后果与高致死率。进入这一终末期的过程是非常多变而缓慢 的，有慢性肝损伤的患者病程可超过 20 到 40 年，其发病间隔受到遗传

3、与环境因素的影响。肝脏实质由上皮细胞（肝细胞） ，内皮细胞，以及驻留的非实质细胞包括肝星状细胞 与枯否氏细胞组成。肝窦是肝内的微血管单元。其中有被孔隙开口区分的内皮膜并被内皮 下有星状细胞驻留的狄氏隙与肝细胞隔开。这一空间包含对维持实质细胞不同功能很关键 的基底膜样基质，并有足够的渗透性以保证肝细胞与血流间的代谢交换。临床与病理背景 胞外基质在狄氏隙的沉着导致作为内皮膜特征的正常开孔丢失，并阻碍门脉血流与肝 细胞间正常的双向代谢交换。这一过程称为肝窦毛细血管化。 不同模式的肝纤维化进程已经在其不同原发疾病的基础上被描述，包括损伤的区域 （门脉区或是中心区） 、参与的成纤维细胞的来源以及占优势的

4、纤维化机制。 （图 1）慢性 乙型与丙型肝炎是桥接纤维化的主要原因，以界面性肝炎及门脉-中心静脉桥接坏死为特征， 最终形成门脉-中心纤维间隔。窦周或肝细胞周纤维化典型地出现在酒精相关的紊乱或是非 酒精性脂肪肝中。酒精相关的纤维化以胞外基质在肝窦与肝细胞四周的狄氏隙沉着为特征 （鸡笼状模式） 。胆汁性肝纤维化涉及胆管及胆管周围肌成纤维细胞的增生，导致围绕肝小 叶的门脉-门脉纤维间隔形成。改变静脉血流出的状况是小叶中心纤维化的主要原因，其特 征是中心-中心性纤维间隔。 持续的肝纤维化疾病进展导致肝硬化，这是创伤累积的终末期，并以肝实质与血管结 构的变形为特征。肝硬化的主要病理学特征就是被纤维间隔包

5、围的再生肝实质结节的形成，其能与肝微血管末端融合，在结节特别大时能与门静脉融合（如大结节肝硬化） 。门体循环 分流与静脉阻塞时常发生，可导致肝功能损伤并发展为门脉高压。连接门脉与中心静脉且 血管化的间隔是由血管再生刺激生成的，并导致了绕过肝实质的门体循环分流。 （图 2） 肝纤维化在很大程度上是无症状的，但进展到肝硬化可导致显著的发病与致死风险。 在消化系统疾病中，肝硬化是美国最常见的非肿瘤致死病因，每年导致 30000 人死亡。另 有 10000 人死于通常有肝硬化背景发生的肝癌。一旦肝硬化发生，其自然病程包括从代偿 期到失代偿期的进展，后者是由门脉高压与肝脏衰竭所确定的。门脉高压是导致死亡

6、或是 肝脏移植的肝硬化的主要并发症。 根据欧姆定律，门脉高压可以由肝脏对血流阻抗的增加和/或是血流的增加所导致。门 脉高压最初的病理生理学事件就是主要发生在肝窦的血管阻抗的增加。肝瘢痕组织或肝细胞外基质的组成 在正常肝脏中，胞外基质是高度动态的基底层，处于受到精确调控的合成与降解的平 衡之中。但在慢性肝损伤期间，胞外基质的合成超过了其降解，进展性的纤维间隔加厚以 及胶原蛋白的化学交联导致肝纤维化的生成。此外，胞外基质组成成分的变化直接刺激了 纤维化的发生。 胞外基质是一个严密组织的为肝实质提供结构与功能上完整性的分子网络，纤维化直 接影响了其性质与数量。正常情况下，胞外基质占据不超过 3%的肝

7、组织切片相对面积， 以及大约 0.5%的湿重。也是格利森氏囊、门脉、中心静脉以及内皮下狄氏隙的组成成分。 在肝内胞外基质最主要的结构成分有胶原蛋白、蛋白聚糖、层粘蛋白、纤连蛋白以及基质 细胞蛋白。 正常肝脏狄氏隙的低密度基底膜样基质主要由胶原蛋白 IV 与 VI 组成。肝脏受损后， 此基质破裂并被纤维状胶原取代；此时基质由胶原蛋白 I 与 II 以及纤连蛋白组成。胞外基 质组成的这些性质与数量变化（称为毛细血管化）改变了基质的微环境并对肝窦腔与肝细 胞间的血浆双向流动产生阻碍，从而导致肝功能的改变。 除了与结构分子的整合，胞外基质也会与一系列以特异的休眠状态结合并保存的生长 因子以及基质金属蛋

8、白酶（MMP）整合。因而胞外基质可以调节生长因子的活性与可得性。 例如，两种胞外基质的成分核心蛋白聚糖与二糖链蛋白聚糖结合转化生长因子 （TGF-） 、纤连蛋白与层粘蛋白结合肿瘤坏死因子 （TNF-）以及胶原蛋白结合血小 板衍生生长因子（PDGF） 、肝细胞生长因子（HGF）与白细胞介素（IL）-2。生存因子与 胞外基质的结合可以防止受损肝细胞的凋亡以及生长因子的裂解。 胞外基质与其周围细胞的互动是双向的。肝脏受损伤后，胞外基质可调节肝星状细胞 的激活与增生、血管生成以及生长因子与 MMP 的可得性与活性。胞外基质也提供细胞极 化、粘附、迁移、增生、生存及分化的信号。胞外基质-细胞互动大多由特

9、异的膜粘附受体 确定。在这些受体中，整合蛋白家族、ADAM（解聚蛋白与金属蛋白酶结构域）分子、以 及盘状结构域受体已被深入研究，其细节如下。 整合蛋白（Integrins）是由 -与 -两个亚单位组成的异二聚体跨膜受体，有一个球形 头部结构域可与胞外基质结合成分以及细胞粘附分子结合。经典整合蛋白配体包含一个对 于信号转导必要但不充分的精-甘-天序列。整合蛋白也能调节细胞粘附后其他受体的下游 信号转导通路。培养的肝星状细胞表达 11、21、51 以及64。21、64、V8 以及 51 的上调在实验肝纤维化模型中已被鉴别；然而， 淤胆性疾病也与 V6 的诱导有关。整合蛋白也可干扰在肿瘤生物学包括肝

10、癌生成中起作 用的 TGF-1、PDGF 以及 Hedgehog 信号通路。 ADAM 分子是一个与肝纤维化有关的胞外基质膜受体家族。在肝内两种分子被鉴别出：ADAMSTS-13 与 ADAMSTS-1，分别由肝星状细胞与内皮细胞表达。 盘状结构域受体 2（DDR2）是一种首先由胶原蛋白 I 型，其次由胶原蛋白 II、III 与 V 激活的酪氨酸激酶受体。DDR2 促进肝星状细胞激活与上皮-间充质转化（EMT） 。肝星状细 胞激活期间胶原蛋白 I 型通过磷酸化诱导 DDR2，导致 MMP-2 生成增加以及生长刺激。DDR2 的高表达也在原发性胆汁性肝硬化病人的小胆管中出现。肝脏胞外基质的细胞来

11、源 肝脏的瘢痕形成是包括中毒、代谢以及病毒侵害一系列损伤结果所致的常规反应途径。 在这些反应的背后，是驻留的间充质细胞激活为肌成纤维细胞，其最初来自肝星状细胞， 可形成瘢痕组织包裹损伤部分。肝星状细胞是一种驻留于于狄氏隙内皮下的间充质细胞， 插入在肝窦内皮层与肝细胞之间。肝损伤之后，肝星状细胞被激活，由休眠的富含维生素 A 细胞（休眠肝星状细胞，qHSC）转化为失去维生素 A 滴的细胞，进而引发增殖与收缩 性的增加以及炎症原、促纤维形成与丝裂原细胞因子的释放。这些激活细胞能强化迁移并 能沉着胞外基质成分。 肝星状细胞的激活可以从概念上分为两个时期：启动期与持续期。启动期，也可以视 作炎症前期，

12、代表在基因表达与表型上的早期变化，这是受损肝实质细胞最初的旁分泌刺 激的结果。这些刺激的持续导致被自分泌与旁分泌刺激调控的持续时期。持续期涉及肝星 状细胞的六种显著行为变化，包括增殖、趋化、纤维生成、收缩性、基质降解以及视黄醛 丢失。 肌成纤维细胞（MF）是一种原生型的间充质细胞，可调控一系列组织损伤的修复，包 括肝、肾、皮肤、肺与骨髓以及中枢神经系统。肌成纤维细胞最初是根据其生成胞外基质 的能力及所显示的收缩活性来命名的。尽管肝星状细胞是纤维生成细胞群的最初来源，其 他类型细胞的作用如下列所示，也越来越受到重视。 （图 3） 1、门脉成纤维细胞。由于其位于门脉区的结缔组织内，驻留的成纤维细胞

13、募集 并激活成为肌成纤维细胞与肝缺血与胆汁淤积有关疾病高度相关。更多的注 意力已集中到对这一纤维生成细胞群的鉴别、纯化与分析上，其对胆淤型疾 病的肝纤维化的作用尤其重要。 2、骨髓衍生细胞与循环纤维细胞。已有几个研究显示，肝损伤后骨髓提供的 MF 样细胞可能参与肝纤维化的过程。但是，这些骨髓衍生细胞在肝损伤期间对 胶原生成的作用可能非常有限。 3、EMT。上皮细胞可以通过上皮-间充质转化（EMT）的生物学过程对死亡或受 损肝细胞起替代作用。这一过程允许紧密附着且有顶-底极性的上皮细胞迁移 并聚集在组织间质中并获得间充质细胞的表型（例如迁移能力，侵入性，抗 凋亡以及胞外基质生成） 。EMT 不仅

14、与组织再生及纤维化相联系，而且与胚胎 发育及癌症进展相关。 在肝脏慢性炎症期间，兼有上皮细胞（细胞角蛋白，钙黏着蛋白）与间充质细胞-平 滑肌动蛋白（ASMA） ，成纤维细胞特异蛋白 1（FSP1）特征标志的细胞似乎代表着 EMT 的一个中间状态。损伤后诱导与调控 EMT 的信号已经在癌症生成及肺肾纤维化中被深入 研究。肝损伤后转向 EMT 的最主要的驱动因素是趋化因子、基质金属蛋白酶（MMP）以 及生长因子如 PDGF 与 TGF-（通过 Smad2/3 与丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）依赖的通 路） 。最近发现 hedgehog 信号通路也参与这一过程。EMT 是动态与双向的，纤维生成细胞

15、可以发生间充质-上皮转化并恢复上皮细胞表型。 在胆道结扎的动物模型以及尤其是原发性胆淤性肝硬化及胆道闭锁的人类纤维化肝脏 中，能同时表达上皮细胞与肌成纤维细胞标志的胆道上皮细胞也被鉴别。人类原胆道细胞TGF- 介导的刺激上调 p-Smad2/3、S100A4 与 ASMA 引发表型转换。 肝细胞 EMT 可能也作用于肝纤维发生。体外研究显示 TGF- 也促进成熟肝细胞的 EMT 与胶原蛋白 1（I）的表达。CCl4诱导的肝纤维化中 FSP1（S100A4）的表达增加也被报道。 尽管有这些数据，EMT 肝细胞生成 I 型胶原蛋白还没有在体内模型中被最终证明，一个最 近的研究对 EMT 作为纤维化

16、的重要来源有争议。最近，内皮细胞也被发现在肾脏与心脏纤 维化中通过一个类似的过程（内皮-间充质转化）转化为间充质细胞，但其在肝纤维化中的 作用尚不清楚。细胞因子与信号通路细胞因子 炎症因子在肝纤维化中起到关键作用，持续炎症几乎总是导致肝纤维化。肝损伤之后， 几种细胞可以分泌炎症细胞因子，这些细胞包括枯否氏细胞、肝细胞、肝星状细胞、自然 杀伤（NK）细胞、淋巴细胞以及树状细胞。 细胞因子是一组包括趋化因子（单核细胞趋化因子（MCP-1） ，RANTES，IL-8）干扰 素（IFN-，IFN-） ，白细胞介素（IL-1，IL-6，IL-10） ，生长因子，脂肪素以及可溶性神 经体液配体（内源性类大麻素）在内的蛋白家族（表格 1） 。脂肪素（脂肪细胞因子）是主 要由脂肪细胞或少量由基质细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞以及滤过性单核细胞分泌的多 肽。瘦素与脂连蛋白是参与肝脏损伤的主要脂肪细胞因子。Obese（ob）基因翻译表达瘦素 蛋白。瘦素可以通过几个瘦素受体（ObRa 到 ObRf）中的一个并由 Janus 激酶 2（JA