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1、婴幼儿喘息急性期联合降阶梯疗法的 建立和优化研究鲍一笑上海交通大学医学院附属新华医院儿童呼吸科 环境与儿童健康教育部和上海市重点实验室 上海交通大学儿童哮喘诊治中心,婴幼儿喘息是一个常见的现象,5岁以下儿童喘息的分类,早期一过性喘息,多见于早产和父母吸烟者 主要原因是环境因素导致的肺发育延迟 大多数患儿在3岁之内喘息逐渐消失,早期起病的持续性喘息,3岁前起病 主要表现为与急性呼吸道病毒感染相关的反复喘息 喘息症状一般持续至学龄期，部分患儿在12岁时仍然有症状 无特应症表现，也无家族过敏史,迟发性喘息/哮喘,有典型的特应症，往往伴有湿疹 哮喘症状常迁延持续至成人期 气道有典型的哮喘病理特征,前两
2、种类型的儿童喘息只能通过回顾性分析才能做出鉴别； 儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制，不宜对患儿进行初始治疗时即进行如此分类。,过敏性炎症引起气道狭窄,嗜酸性粒细胞 肥大细胞 淋巴细胞,病毒感染气道炎症反应,Plasma leakage,Production of leukotrienes,Airway hyperresponsiveness,Virus-infected epithelium,Neural activation,Mucus hypersecretion,Inflammatory cell recruitment and activation,Epithelial cell d
3、estruction,Adapted from Gern JE, Busse WW. J Allergy Clin Immunol 2000;106:201-212,5,嗜中性粒细胞,RV是3岁以上喘息的主要原因,哮喘加重与病毒感染有关，在学龄儿童中高达80-85%,其中2/3为RV感染 2000年第二次全国城市儿童哮喘患病率调查显示在哮喘致病和诱发因素中，呼吸道感染占94.62%,主要为病毒感染,以鼻病毒(RV)、副流感病毒及呼吸道合胞病毒为常见。 邹映雪等研究显示RV是诱发3岁以上哮喘发作的主要原因。,*Johnaston SL, Pattermore PK, Smderson G,et
4、al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 years old children J. BMJ,1995,310(6989):1225-1229. 陈再励,陈育智,马煜等,中国0-14岁城市儿童哮喘患病率调查.哮喘杂志,2002,8(2):63-67. 邹映雪,鲁继荣,刘丽,等. 鼻病毒感染与儿童哮喘发作关系的探讨. 吉林医学,2003,24(2):120-121.,RSV是婴幼儿喘息的主要原因,病毒感染的免疫应答过程,Th1,Th2,DC,Th0,Th1反应为主者病情轻
5、Th2反应为主者病情重,IL-12对RSV感染的免疫调节作用,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,IL-12促进Th1细胞发育,抑制Th2细胞发育,实验设计,IL-12 P40(-/-) 小鼠 BALB/c小鼠,气道灌注感染RSV （3天，7天）,BALF 细胞计数,病理,黏液,细胞因子,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,IL-12 P40(-/-) 小鼠感染RSV 7天后BALF中炎性细胞的变化,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;1
6、73:4040-4049,IL-12P40 (-/-) 小鼠感染RSV 7天后肺部CD3+细胞数的变化,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,IL-12 P40(-/-) 小鼠感染RSV后 气道黏液分泌,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,IL-12 P40(-/-) 小鼠感染RSV后 IL-5水平变化,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,IL-12 P40(-/-) 小鼠感染RSV后 IL-13水平变化,Yix
7、iao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,动物实验的研究表明,在缺少IL-12的情况下,感染 RSV后,炎症反应明显,病情更重,倾向于TH2为主的免疫反应。 人类IL-12的分泌水平因人而异，这部分解释了为什么同样的RSV感染，而病情不同。,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,骨髓衍生的树突状细胞 对不同病毒感染的反应,鲍一笑,华丽, 吕婕,董晓艳,林芊,齐磊,叶剑敏. 临床儿科杂志2007;25(12):507-1020-1024,IL-13基因和2-AR基因单核苷酸多态性 与儿童
8、哮喘关系的研究,哮喘组:2007年3月至4月期间来自新华医院哮喘专科门诊的哮喘患儿,96例，男女比例1:1，年龄为312岁 正常对照组:同期来自上海师范大学和华东理工大学的健康学生,96例，男女1:1 ，年龄为1822岁,1Jie Lv, Quan Hua Liu, Xiao Yan, Dong, and Yixiao Bao. . Journal of Asthma.2009; 46:582-585 2H Li, D Xiaoyan, L Quanhua, L Jie, B Yixiao J Investing Allergol Clin Immunol.2009; Vol.19(5):39
9、1-395,研究对象,研究方法,基因组DNA抽提采集口腔颊黏膜拭子，抽提基因组DNA所有DNA样本置-40保存备检采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法（PCR-RFLP），对IL-13 A2044G和2-AR R16G位点进行 基因分型,基因型 n（%）,组别 例数 2值 p A/G A/A G/G,正常对照组 96 59（61.5） 10（10.4） 27（28.1） 哮 喘 组 96 41（42.7） 10（10.4） 45（46.9） 7.740 0.021,OR（95% CI） 1.00 1.44 2.40（1.294.47）,两组IL-13 A2044G的基因型分布,1Jie
10、Lv, Quan Hua Liu, Xiao Yan, Dong, and Yixiao Bao. . Journal of Asthma.2009; 46:582-585 2H Li, D Xiaoyan, L Quanhua, L Jie, B Yixiao J Investing Allergol Clin Immunol.2009; Vol.19(5):391-395,IL-13 A2044G G/G纯合子基因型与儿童哮喘发病密切相关,两组2-AR R16G的基因型分布,OR（95% CI） 1.00 1.17 2.87（1.266.54）,基因型n（%）,组别 例数 2值 p G/G
11、 A/G A/A,正常对照组 96 23（24.0） 50（52.1） 23（24.0） 哮 喘 组 96 15（15.6） 38（39.6） 43（44.8） 9.381 0.009,1Jie Lv, Quan Hua Liu, Xiao Yan, Dong, and Yixiao Bao. . Journal of Asthma.2009; 46:582-585 2H Li, D Xiaoyan, L Quanhua, L Jie, B Yixiao J Investing Allergol Clin Immunol.2009; Vol.19(5):391-395,2-AR R16G A/
12、A纯合子基因型与儿童哮喘发病密切相关,两组间不同基因型组合的分布,组别 例数 非G/G+非A/A G/G+非A/A 非G/G+A/A G/G+A/A n（%）,正常对照组 96 49（51.0） 24（25.0） 20（20.8） 3（3.1） 哮 喘 组 96 26（27.1） 27（28.1） 25（26.0） 18（18.8）,2值 4.1601) 5.0221) 17.2211)p 0.041 0.025 0.000 OR（95% CI） 1.00 2.12（1.034.39） 2.36（1.115.02） 11.31（3.0541.97）注：1）与非G/G+非A/A组比较,1Jie
13、Lv, Quan Hua Liu, Xiao Yan, Dong, and Yixiao Bao. . Journal of Asthma.2009; 46:582-585 2H Li, D Xiaoyan, L Quanhua, L Jie, B Yixiao J Investing Allergol Clin Immunol.2009; Vol.19(5):391-395,IL-13 A2044G G/G 和2-AR R16G A/A之间存在协同作用,婴幼儿喘息的诊断,婴幼儿喘息综合症,哮喘,病毒感染 相关性 喘息,毛细 支气管炎,其他,反复牛奶吸入 原发性纤毛障碍等,婴幼喘息的异质性,哮
14、喘预测指数- 识别持续性哮喘高危患儿,哮喘预测指数：在过去1年喘息4次，并且1项主要危险因素或2项次要危险因素 如果哮喘预测指数阳性，则建议开始哮喘规范治疗,次要危险因素：(1)有食物变应原致敏的依据(2)外周血嗜酸性粒细胞4(3)与感冒无关的喘息。,主要危险因素：(1)父母有哮喘病史(2)经医生诊断为特应性皮炎(3)有吸入变应原致敏的依据,如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗,婴幼儿喘息的治疗,明确婴幼儿喘息的亚型在临床上是困难的 婴幼儿喘息的治疗无统一的方案 急性期普遍静脉应用抗菌素、激素现象 病情缓解后的长期治疗方案也不明确,大环内酯类抗菌素的非特异性抗炎作用,免疫调节作用 抑制粘液分泌过多 减少生物膜的形成 增强中性粒细胞的凋亡 提高宿主的防御能力,PAEDIATRIC RESPIRATORY REVIEWS (2005) 6, 227235,支气管扩张剂对细支气管炎有效,8个对毛细支气管炎临床研究的综述结果显示能够提高临床评分不能够减少住院率,不能够改善缺氧,
