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1、结直肠癌(新)辅助化疗的 现在和未来,死亡率最高的10类肿瘤 *,肺支气管癌 31%前列腺癌 10%结直肠癌 10%胰腺癌 5%白血病 4%食管癌 4%肝和肝内胆管癌 3% 非何杰金氏淋巴瘤 3%膀胱癌 3%肾细胞癌和肾盂癌 3%,27% 肺支气管癌 15% 乳腺癌 10% 结直肠癌6% 卵巢癌5% 胰腺癌4% 白血病3% 非何杰金氏淋巴瘤3% 子宫体癌2% 多发性骨髓瘤2% 脑和其它神经系统肿瘤,预计2005年美国有146,940例肿瘤患者，死亡56,700例,* 不包括皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌，膀胱之外的原位癌。American Cancer Society. Colorectal
2、Cancer Facts & Figures. 2005.,不同临床分期的结直肠癌的5年生存率,5年生存率,(I/II期),(III期),(IV期),Ries et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2000. National Cancer Institute. Bethesda, MD. At: http:/seer.cancer.gov/csr/1975_2000.,2003年欧美结直肠癌的发病率 (n300,000),Stage I 24%,Stage II 26%,Stage III 29%,Stage IV 22%,适合辅助
3、化疗 n160,000 (55%),适合系统治疗 n60,000,小肠,肝,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,卡培他滨,CyD,CE,5-DFCR = 5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5-DFUR = 5-脱氧-5氟嘧啶; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶,卡培他滨的作用机理,胸苷磷酸化酶 (TP),卡培他滨是口服, 肿瘤内激活的氟尿嘧啶氨基甲酸酯 1 卡培他滨已经成为晚期结直肠癌的一线治疗药物 NCCN指南推荐卡培他滨为结直肠癌单药一线治疗药物 10例患者中有9例更愿意口服治疗2 门诊患者口服化疗，方便患者过正常的生活
4、 卡培他滨一线治疗较5-FU/LV静脉给药治疗反应更好，安全性更佳3,1 Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481 2 Liu G, et al. J Clin Oncol 1997;15:1105 3 Twelves C et al. Eur J Cancer 2002;38 (Suppl. 2):1520,卡培他滨治疗结直肠癌理论基础,放射治疗上调TP酶,25 20 15 10 5 0,TP (单位/mg蛋白质),0 3 6 9 12 15 18 21,X线放射后的天数,*,*,*,*,*,*,*,*,*,5Gy 2.5Gy 对照,Sawada N
5、, et al. Clinical Cancer Research. 1999;5:294853,直肠癌的辅助治疗,早期的直肠癌辅助治疗,1990年NIH专家小组推荐放化疗作为II/III期直肠癌辅助治疗1, 2 与静脉推注5-FU相比，放疗时静脉滴注5-FU降低局部复发率，并改善生存率3 左旋咪唑在直肠癌辅助治疗中不被推荐,1 GITSG. N Engl J Med. 1985;312:1465-72. 2 Krook JE, et al. N Engl J Med. 1991; 324(11):709-15. 3 OConnell MJ, et al.N Engl J Med. 1994;
6、 331:502-507.,* P0.05,不断发展的直肠癌辅助化疗,* P0.05,1 Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst. 1988;80: 21-29. 2 Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92: 388-396. 3 Willett CG, et al. Dis Colon Rectum. 1999;42:167-173. 4 Merchant NB, et al. J Gastrointest Surg. 1999; 3:642-647.,NSABP R-01比较了直肠癌术后观察，单独放疗和单独
7、化疗，放疗改善了局部复发率，而化疗改善了DFS和OS 1 NSABP R-02发现，化疗无论联合放疗与否都有生存优势，但放化疗可以显著改善局部复发率 2 T3N0的II期患者(高度或中度组织学分化，累及直肠周围脂肪深度2mm，没有侵犯淋巴和血管)可以不接受辅助治疗3,4,目前的直肠癌辅助治疗,2005 NCCN 推荐对于有辅助化疗指征的直肠癌患者，给予5-FULV 持续5-FU/RT 5-FULV*,* 2005 NCCN Guideline for Rectal Cancer. REC-2.,未来的临床试验,FOLFOX or FOLFIRI vs 5-FU/LV by ECOG 目的：检验
8、FOLFOX或FOLFIRI作为直肠癌辅助化疗是否可以比5-FU/LV减少远处转移从而改善长期生存,直肠癌的新辅助治疗,直肠癌新辅助治疗的理论基础,术前放疗改善直肠癌患者的局部控制和生存情况1, 2 加用5-FU可以增强这个临床效果，并增加保肛的几率3 卡培他滨最终通过TP酶在肿瘤内激活的5-FU前体药物 4 TP酶在肿瘤细胞内过度表达，并能被放疗上调 每天2次口服卡培他滨可以模拟持续静脉滴注的5-FU的药代动力学 I 期临床试验已经证实卡培他滨联合放疗是可行的，且卡培他滨推荐剂量为825mg/m2，每天2次 5,1 Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J
9、Med. 1997;336:980-7. 2 Kapiteijn E, et al. N Engl J Med. 2001;345:638-646. 3 NIH Conference. JAMA. 1990;264:1444-50. 4 Scheller J. et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2000; 45:291-7. 5 Dunst J, et al. J Clin Oncol. 2002;20:3983-91.,各种不同新辅助方案的比较,1 Rodel C, et al. Journal of Clinical Oncology. 2003; 21
10、: 3098-3104.2 Valentini V, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21: 151A. 3 Aschele C, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21: 132A. 4 Mitchel EP, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22: 262A,. 5 Mehta VK, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 55: 132-137. 6 Yu BM, et al. Chinese Journal of Pr
11、actical Surgery. 2005;25(5):270-2.,中国的X+RT临床试验 (1),8个中心，从02年6月至03年10月共入组100例患者,0 1 2 3 4 5 6,卡培他滨: 825mg/m2, 每天2次, 6周,有效率：65% (46/71) 无进展生存期和总生存期尚未达到,Shen WJ, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3671),放疗 总剂量60Gy, 1.8Gy/天,II/III 期直肠癌 n=60,2500mg/m2/d, bid, d1-14+放疗,1250mg/m2/d, bid, 直至手术+放疗,放
12、疗： 4046Gy/2023次,手术,6周,Yu BM, et al. Chinese Journal of Practical Surgery. 2005;25(5):270-2,保肛率：96.7% (58/60) 完全缓解率： 28.3% (17pts) 降期率： 71.7% (43/60) DFS：96.7% RFS：96.7%,8个中心，从02年6月至03年10月共入组60例患者,中国的X+RT临床试验 (2),结肠癌的辅助治疗,静脉推注5-FU/LV曾经是III期结肠癌的标准辅助治疗,1OConnell MJ et al. J Clin Oncol 1997;15:24650 2IM
13、PACT investigators. Lancet 1995;345:93944 3Wolmark N et al. J Clin Oncol 1993;11:187987,DFS = 无疾病生存率 OS = 总生存率 MOF = 甲基罗氮芥，长春新碱,，5-FU,辅助治疗改善结肠癌患者的预后,辅助治疗可以减少结肠癌复发及死亡的危险13 5-FU为基础的化疗较单纯观察有着更好的疗效3,4 疗效最佳的治疗组都含有甲酰四氢叶酸（leucovorin）5,6 12个月治疗和6个月治疗之间没有差异3,7 6个月静注5-FU/LV成为标准治疗方案19,1Buyse M et al. JAMA 1988
14、;259:35718; 2Laurie JA et al. J Clin Oncol. 1989;7:144756 3Moertel CG et al. Ann Intern Med 1995;122:3216; 4OConnell MJ et al. N Engl J Med 1994;331:5027 5Wolmark N et al. J Clin Oncol 1999;17:355359 6Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256a (Abst 982) 7Porschen R et al. J Clin Oncol 200
15、1;19:178794; 8IMPACT. Lancet 1995;345:93944 9QUASAR Collaborative Group. Lancet. 2000;355:158896,INT0089: Mayo Clinic方案对比Roswell Park方案作为结肠癌辅助治疗的III期临床试验,Mayo Clinic +/- 左旋咪唑 i.v. LV 20mg/m2 + i.v. 静脉推注5-FU 425mg/m2 第15天, 每28天,Roswell Park方案 +/-左旋咪唑 LV 500mg/m2 (2小时输注) 继以 5-FU 500mg/m2 i.v. 静脉推注 第1天
16、共6周，休2周,Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256 (Abst 982),随机分组,Roswell Park方案: 效果相当不同的安全性,Roswell Park方案并没有比Mayo Clinic方案改善DFS和OS1 与Mayo Clinic方案不同的安全性 2 相当严重的3/4度腹泻 (30%) 3/4度的口腔粘膜炎少 3/4度的骨髓抑制少 3/4度腹泻的高发生率导致此方案作为辅助治疗失败,1Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256 (Abst 982) 2Haydon A. Intern Med J 2003;33:11924,
